Consommation nationale de médicaments antipaludiques et dynamique des décès liés au COVID-19 : une étude économétrique

Une étude observationnelle très simple à effectuer et peu coûteuse que tout autorité politique ou sanitaire responsable aurait due effectuer depuis longtemps. Les résultats sont très clairs, il suffit d’observer la courbe de l’image à la une !

Introduction

COVID-19 (Coronavirus Disease-2019) est un problème de santé publique international avec un taux élevé de cas cliniques graves. Plusieurs traitements sont actuellement testés dans le monde. Cet article se concentre sur les médicaments antipaludiques tels que la chloroquine ou l’hydroxychloroquine, qui ont été actuellement examinés par une étude systématique comme un bon candidat potentiel [ 1 ] et qui a été signalé comme le traitement le plus utilisé par une récente enquête auprès des médecins [ 2 ]. . Nous comparons la dynamique de Covid-19 décès par jour dans les pays utilisant des médicaments anti-paludisme comme traitement dès le début de l’épidémie par rapport aux pays qui ne sont pas, le jour du 3 ^edécès et les 10 jours suivants. Nous montrons que le premier groupe a une dynamique de mortalité quotidienne beaucoup plus lente que le second groupe. Cette étude écologique n’est bien sûr qu’un élément de preuve supplémentaire dans le débat sur l’efficacité des médicaments antipaludiques, et elle est également limitée car les deux groupes ont certainement d’autres différences systémiques dans la façon dont ils ont répondu à la pandémie, dans la manière ils rapportent des décès ou dans leur population qui expliquent mieux les différences de dynamique (différences systémiques qui peuvent également expliquer leur choix de se fier aux médicaments antipaludiques en premier lieu). Néanmoins, la différence de dynamique des décès quotidiens est si frappante que nous pensons que le contexte d’urgence commande la présentation des résultats avant de se lancer dans une analyse plus approfondie. À la fin,

Méthodes

Dans cette étude, nous avons mis en place deux groupes de 16 pays et étudions la dynamique du nombre de décès entre le jour du 3 ^ème décès et les 10 jours suivants. Le premier groupe est constitué de pays dont nous savons qu’ils utilisent ou produisent massivement de la chloroquine ou de l’hydroxychloroquine pendant cette période. Le deuxième groupe comprend les pays qui n’ont pas utilisé ni produit de chloroquine ou d’hydroxychloroquine en grandes quantités au cours de la période considérée. Lorsque nous calculons les moyennes de chacun des deux groupes, nous trouvons des différences très marquées dans leur dynamique temporelle.
Nous utilisons ensuite la méthodologie de Box et Jenkins pour appliquer les modèles ARIMA (Auto Regressive Integrated Moving Average) à ces séries chronologiques, comparer les paramètres du modèle obtenus pour chaque groupe de pays et faire des prévisions des moyennes des deux groupes à partir de ces résultats. Sans surprise, les modèles ARIMA prévoient une stabilisation du nombre de décès pour le groupe de pays utilisant la chloroquine et une forte augmentation pour le groupe de pays ne l’utilisant pas. Les 60 pays les plus touchés par l’épidémie (en termes de nombre de cas) ont été étudiés un par un par ordre décroissant pour déterminer s’ils menaient ou non une stratégie nationale d’utilisation ou de production à grande échelle de la chloroquine au début du épidémie dans le pays (autour du 3 ^ème décès) [ 3]. S’il n’y avait aucune preuve d’une telle stratégie, ou même si les sources indiquaient une stratégie contraire, le pays était classé dans le groupe «groupe témoin», jusqu’à ce qu’un panel de 16 pays soit obtenu afin d’avoir un large échantillon, à condition que les données quotidiennes sur les décès étaient disponibles pour les 10 jours suivant le troisième décès. Le deuxième groupe a été constitué avec les 16 pays parmi les 60 les plus touchés en termes de nombre de cas pour lesquels les sources indiquent l’utilisation ou la production massive de chloroquine au début de l’épidémie dans le pays (vers le 3 ^ème décès), à condition que ils ont des données de décès par jour pour les 10 jours suivant la 3 ^emort. Les différents groupes de pays ont été constitués en fonction des informations disponibles dans la presse internationale sur leur utilisation ou leur production en série de ces drogues au cours de la période considérée. 16 pays constituent ainsi chacun des deux groupes ( tableaux 1 et 2 ).

---

Nombre de décès quotidiens
Groupe des médicaments antipaludiques	D = Jour du troisième décès	D+1	D+2	D+3	D+4	D+5	D+6	D+7	D+8	D+9	D+10
Algérie	1	1	0	1	2	2	2	4	2	0	2
République dominicaine	1	0	0	3	4	0	10	8	11	3	9
Egypte	2	2	0	1	1	2	4	5	1	1	3
Grèce	2	1	0	1	0	1	4	3	2	2	3
Inde	1	0	1	1	0	2	3	0	2	8	0
Indonésie	3	1	0	0	2	12	6	7	6	10	1
Malaisie	1	5	2	4	2	4	3	3	1	8
Maroc	1	0	1	0	1	1	5	12	2	1	7
Pakistan	1	0	2	1	1	1	1	2	1	2	7
Panama	2	0	3	0	2	1	5	3	7	3	3
Russie	2	0	1	0	4	1	8	7	6	4	9
Serbie	1	3	1	2	3	3	7	5	3	8	5
Corée du Sud	4	2		1	1	3	1	4	7	4	3
Tunisie	2	0	1	1	0	2	1	0	1	1	2
Émirats arabes unis	1	2	1	2	0	1	1	0	1	1	0
Ukraine	1	0	0	0	0	0	2	0	0	4	1
Globalement	26	17	16	18	23	36	63	63	53	60	57
Moyenne par pays	1,6	1,1	1,0	1,1	1,4	2,3	3,9	3,9	3,3	3,8	3,6

---

Tableau 1 : Nombre de décès quotidiens après jour avec 3 décès, « Groupe antipaludique ».

Nb de décès quotidiens
Groupe de contrôle	Jour J de la troisième mort	D + 1	D+2	D+3	D+4	D +5	D +6	D+7	D+8	D+9	D+10
L’Autriche	2	1	0	2	0	2	8	5	7	3	18
Beligium	3	0	0	1	0	6	0	4	7	16	30
Brésil	3	3	4	7	7	9	12	13	18	15	22
Canada	3	4	1	3	0	7	1	4	2	10	3
Chine	8	16	15	24	26	26	38	43	46	45	57
France	1	1	0	3	2	7	3	11	3	15	13
Allemagne	1	3	2	1	4	4	9	2	16	24	16
L’Iran	2	2	2	4	4	3	7	8	9	11	12
Italie	1	4	4	1	5	4	8	12	11	27	28
Pays-Bas	2	1	0	1	0	5	2	8	4	19	15
Susie	1	5	2	7	13	6	19	31	47	63	98
Suède	1	4	1	2	1	5	4	1	6	13	22
Switrzrland	1	1	3	4	2	1	5	8	6	10	13
dinde	2	5	12	9	7	7	15	16	17	16	23
Royaume-Uni	1	2	1	2	2	1	10	14	20	16	33
États-Unis	5	3	2	1	3	4	3	4	4	8	3
Globalement	37	55	49	72	76	97	144	184	223	311	406
Moyenne par pays	2.3	3,4	3,1	4,5	4,8	6,1	9,0	11,5	13.9	19.4	25.4
Moyenne sans la Chine	1.9	2,6	2,3	3,2	3,3	4,7	7,1	9,4	11.8	17.7	23.3
Mean sans la Chine et l’Espagne	2	2,4	2,3	2,9	2,6	4,6	6,2	7,9	9,3	14,5	17,9

---

Tableau 2 : Nombre de décès quotidiens après jour avec 3 décès, «groupe témoin».
Pour chacun des deux groupes, le nombre de décès quotidiens est noté chaque jour à partir du 3 ^ème décès dans le pays et des 10 jours suivants. Ensuite, la moyenne des décès quotidiens est établie pour chaque jour pour chaque groupe de pays. Pour le groupe sans chloroquine, une moyenne est également calculée en supprimant la Chine et une autre en supprimant la Chine et l’Espagne, car ces deux pays ont les deux séries chronologiques les plus explosives et peuvent être considérés comme des valeurs aberrantes. Les tendances ne changent pas substantiellement.

Résultats

La projection graphique des courbes moyennes indique une divergence dans la dynamique des courbes de mortalité journalière des deux groupes de pays qui est très nette pour la période étudiée (c’est-à-dire depuis le début de l’épidémie) ( figure 1 ).

---

Figure 1: Moyennes du nombre de décès quotidiens pour chaque groupe.

---

La courbe moyenne des pays utilisant des antipaludiques est plutôt stable ou légèrement en augmentation, la courbe des pays n’utilisant pas ces traitements est au contraire en forte augmentation. De plus, les courbes de régression simples indiquent clairement cette différence de tendance. La moyenne des pays à usage répandu de la chloroquine est assez bien modélisée ( R ² = 0,73) par une régression polynomiale légèrement ascendante, alors que la moyenne des pays sans chloroquine est très bien modélisée ( R ² = 0,98) par une régression exponentielle. La modélisation et la prévision à l’aide des modèles ARIMA (Auto Regressive Integrated Moving Average) sont largement utilisées dans l’économétrie des séries chronologiques. Introduits par Box et Jenkins, ils permettent une excellente modélisation de séries temporelles à partir des données elles-mêmes et sans inclure aucun a priori théorique sur ces données. Ils permettent donc une excellente modélisation de la dynamique interne de ces données et sont très prédictifs, ce qui tend à valider leur pertinence. Ils sont largement utilisés en macroéconomie et en finance, mais aussi dans de nombreux autres domaines, en biologie, géophysique, astronomie, etc.
Disons un processus ARIMA (p, d, q):

Avec Ø _i (i = 1, ……., P) les réels correspondant aux coefficients autorégressifs, θ _j (j = 1, ……, q) les réels correspondant aux coefficients moyens mobiles, de l’ordre d’intégration d et ( ε _t = ~ WN (0, σ ² ) les résidus se comportant comme du bruit blanc, avec une moyenne et une variance nulles σ ² , constantes et inférieures à l’infini.
Suivant la méthodologie de Box et Jenkins pour spécifier, estimer et valider la modélisation ARIMA, l’application à la série chronologique moyenne des deux groupes de pays à l’aide du logiciel R donne les résultats du tableau 3 [ 4 ].

---

Spécifications et estimations des paramètres ARIMA pour chaque groupe
	Modèles sélectionnés	Ø1	d	θ1	σ2	Capot probable	AIC
Anti malerial drug groups	ARIMA (1,0,1)	6501	0	1	2077	-895	25,9
Groupe de contrôle	ARIMA (0,2,0)	–	2	–	2,183	-1628	34,57

---

Tableau 3 : Spécifications et estimations des paramètres ARIMA pour chaque groupe.
Le critère d’information Akaike (AIC), pour chaque modèle sélectionné, est le meilleur par rapport aux autres modèles alternatifs également calculés dans cette étude, c’est-à-dire qu’il est le plus proche de zéro, indiquant la qualité de la spécification du modèle. Ce critère est calculé comme suit:

Cette modélisation permet ensuite une prévision à 10 jours de l’évolution de la dynamique des décès pour chacun des deux groupes de pays. Nous obtenons les résultats en R (la première colonne montre le nombre de jours après le premier jour avec 3 décès, la deuxième colonne montre les valeurs prévisionnelles estimées, les troisième et quatrième colonnes montrent les valeurs basses et élevées des intervalles de confiance à 80% de la prévision, et les cinquième et sixième colonnes montrent les intervalles de confiance à 95%).
• Pour le «groupe des antipaludiques» ( tableau 4 et figure 2 )

---

> Prévisions (arima (groupe antipaludique, ordre = c (1,0,1)))
	Point Forecost	Le 80	Salut 80	Le 95	Salut 95
12	3.023685	2.414098	3.633271	2.091403	3.955966
13	2.83978	1.707117	3.972444	1.107521	4.57204
14	2.72023	1.428703	4.011758	0.745009	4.695451
15	2.642515	1.289449	3.995581	0.573179	4.711851
16	2.591994	1.213749	3.97024	0.484149	4.699839
17	2.559153	1.170404	3.947902	0.435244	4.683062
18	2.537804	1.14464	3.930968	0.407143	4.668464
19	2.523925	1.12890	3.918951	0.390418	4.657433
20	2.514904	1.119092	3.910715	0.380194	4.649613
21	2.509039	1.112896	3.905182	0.373822	4.644256

---

Tableau 4 : Valeurs prévisionnelles et intervalles de confiance pour un processus ARIMA (1,0,1) appliqué au « groupe antipaludique ».

---

---

Figure 2 : Diagramme des prévisions pour le «groupe des antipaludiques».
• Pour le groupe «sans chloroquine» ( tableau 5 et figure 3 )

---

> Prévision (arima (groupe témoin, ordre = c (0,2,0)))
Point	Prévoir	Le 80	Salut 80	Le 95	Salut 95
12	31.4	29.50637	33.29363	28.50394	34.29606
13	37.4	33.16571	41.63429	30.9242	43.8758
14	43.4	36.31467	50.48533	32.56392	54.23608
15	49.4	39.02814	59.77186	33.53761	65.26239
16	55.4	41.35643	69.44357	33.92222	76.87778
17	61.4	43.33588	79.46412	33.77331	89.02669
18	67.4	44.99422	89.80578	33.13331	101.6667
19	73.4	46.35349	100.4465	32.03594	114.7641
20	79.4	47.43177	111.3682	30.50882	125.2912
21	85.4	48.24421	122.5558	28.57513	142.2249

---

Tableau 5 : Valeurs de prévision et intervalles de confiance pour un processus ARIMA (0,2,0) appliqué au « groupe témoin ».

---

---

Figure 3 : Diagramme des prévisions pour le «groupe témoin».
Les prévisions renforcent les premières observations visuelles. Pour le groupe de pays «groupe antipaludique», la prévision du modèle ARIMA (1,0,1) indique une stabilisation de la courbe de mortalité. Pour les pays du «groupe témoin», la prévision du modèle ARIMA (0,2,0) indique une accélération très significative du nombre de décès. Il est à noter qu’au-delà de J + 10, cette accélération est déjà visible dans les données réelles de de nombreux pays pour lesquels cette statistique est disponible.
Pour valider la spécification du modèle, la distribution des résidus est ensuite testée, afin de contrôler qu’ils se comportent comme un bruit blanc, c’est-à-dire qu’ils ne sont pas auto-corrélés. Cette vérification se fait à travers les autocorrélations des résidus tracés dans R.
La fonction d’autocorrélation est un processus X _t d’ordre k qui peut s’écrire comme suit:

Pour ARIMA (1,0,1) appliqué au «groupe antipaludique», nous obtenons des autocorrélations sur la figure 4 .

---

---

Figure 4 : Autocorrélations des résidus pour ARIMA (1,0,1) appliquées au «groupe antipaludique».
Aucune autocorrélation n’est significative, les résidus se comportent comme un bruit blanc, cela indique la validité du modèle.
Pour ARIMA (0,2,0) appliqué au «groupe témoin», nous obtenons des autocorrélations sur la figure 5 .

---

---

Figure 5 : Autocorrélations des résidus pour ARIMA (0,2,0) appliquées au «groupe témoin».
De la même manière, aucune autocorrélation des résidus n’est significative. Les résidus se comportent comme un bruit blanc, la spécification et l’estimation du modèle sont ensuite validées.

Limites

Introduit dans les années 1970 par Box et al. [ 5 ], les modèles ARIMA sont des modèles dits a-théoriques [ 6 ], qui recherchent une efficacité prédictive en se concentrant sur les données passées d’une série chronologique, sans se soucier des causes de ces données passées. Ils ne sont donc pas capables d’expliquer toutes les variables explicatives d’une évolution temporelle, mais ils sont très efficaces pour décrire la dynamique interne de l’évolution. Ils ne sont pas non plus un instrument de preuve, mais plutôt un index statistique actualisant une dynamique. Ils permettent ici de mettre en évidence deux dynamiques bien distinctes dès les premiers jours de l’épidémie, ce qui est très utile car cette épidémie très contagieuse a une forte dynamique interne. Ils ont déjà été utilisés pour modéliser la propagation de l’épidémie, notamment en Inde [ 7].
Bien entendu, ils ne modélisent pas, et ne prétendent pas modéliser, tous les paramètres qui expliquent une évolution temporelle. En revanche, ils sont souvent hautement prédictifs [ 8 – 10 ] et l’emportent sur de nombreux modèles avec plus de variables explicatives, ce qui est un critère très important de la validité globale du modèle. Il convient également de noter que si de nombreuses sources existent pour déterminer l’action sanitaire des gouvernements, y compris leur utilisation ou leur production de masse de chloroquine dès le début de la crise, les données quantitatives font défaut et ne permettent pas d’analyses temporelles et de causalité plus approfondies. tests [ 11 – 17]. Il peut également y avoir des différences systématiques entre les deux groupes, notamment des différences politiques, des différences urbaines ou des différences dans d’autres aspects stratégiques tels que les tests. Il existe des preuves solides pour des pays comme la Corée du Sud et le Japon que les tests de masse sont une stratégie efficace pour contrôler l’épidémie, et notre étude pourrait être une approximation des stratégies de test. Tous ces aspects devraient être examinés dans une étude tardive [ 18 – 20 ].

Conclusion

Nous constatons des différences majeures dans les taux de mortalité, les pays utilisant des antipaludiques s’en tirant mieux que ceux qui ne le font pas. Cette analyse n’est bien sûr qu’un élément de preuve supplémentaire dans le débat sur l’efficacité des médicaments antipaludiques, et elle est également limitée car les deux groupes ont certainement d’autres différences systémiques dans la manière dont ils ont répondu à la pandémie. Néanmoins, les différences de dynamique sont si frappantes que nous pensons que le contexte d’urgence commande la présentation de cette étude écologique avant de se lancer dans une analyse plus approfondie. En fin de compte, ces données pourraient en fin de compte être soit une preuve en faveur des médicaments antipaludiques, soit un tremplin pour mieux comprendre quels autres aspects écologiques jouent un rôle dans la dynamique des décès dus au COVID-19.

Reconnaissance

remercie tous les collègues de mon laboratoire (CEMI-EHESS, Paris) pour leur soutien et leur aide. Je remercie également l’Institut Européen d’Etudes du Développement (IEED) de Paris.

Déclaration d’éthique

Cette étude a été menée de manière éthique, conformément à la Déclaration d’Helsinki de l’Association médicale mondiale.

Les contributions de l’auteur

Maxime Izoulet a réalisé l’intégralité de cet article.

Les références

1. Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. Une revue systématique sur l’efficacité et la sécurité de la chloroquine pour le traitement du COVID-19. J Critic Care, 2020; 57: 279-283.
2. L’hydroxychloroquine est classée «  thérapie la plus efficace  » par les médecins pour le coronavirus: enquête mondiale. The Washington Times, 2020.
3. Pandémie de coronavirus COVID-19. Worldometer.2020.
4. Hyndman RJ, Athanasopoulos G, Bergmeir C, Caceres G, Chhay L, O’Hara-Wild M, et al. prévisions: fonctions de prévision pour les séries chronologiques et les modèles linéaires. Université de Bath, 2018.
5. Box GE, Jenkins GM, Reinsel G. Analyse des séries chronologiques: prévision et contrôle Holden-day San Francisco. Analyse des séries BoxTime: prévision et contrôle Holden Day1970.1970.
6. Gujarati Damodar N. Econometry, Traduction de la quatrième édition américaine par Bernard Bernier. Collection des ouvertures économiques, éditions Boeck, 2012; 255.
7. Ishan C.Prévisions des cas de COVID-19 en Inde: combien de cas vont être détectés d’ici le 7 avril 2020 en Inde.
8. Lardic S, Mignon V. Econométrie des séries chronologiques macroéconomiques et financières. Economica.2002.
9. Box GE, Jenkins GM, Reinsel G. Analyse des séries chronologiques: prévision et contrôle Holden-day San Francisco. Analyse des séries BoxTime: prévision et contrôle Holden Day1970.1970.
10. Charpentier A. Pour différencier (indéfiniment) les séries chronologiques, 2009.
11. Granger CW. Conférence Nobel: Analyse des séries chronologiques, cointégration et applications, 2003; 8: 2003.
12. Hamilton JD. Analyse des séries temporelles, Princeton University Press, 1994.
13. Von Hayek FA. Essais en philosophie, science politique et économie. Belles lettres, 2007.
14. Lardic S, Mignon V. Econométrie des séries chronologiques macroéconomiques et financières. Economica.2002.
15. Mandelbrot BB, Hudson RL. Le (mauvais) comportement des marchés: une vision fractale du risque, de la ruine et de la récompense. Livres de profil .2010.
16. Mullard A. Les programmes de réutilisation des médicaments prennent leur envol en 2012; 505.
17. Pfaff B. VAR Modèle ling.2020.
18. Hyndman R, Athanasopoulos G, Bergmeir C, Caceres G, Chhay L, O’Hara-Wild M. Fonctions de prévision pour les séries chronologiques et linéaires Modèle s. 2019.
19. Veenstra JQ. ARIMA fractionnaire (et autres longsMémoire ) Série chronologiqueModèle ing.2018; 270.
20. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, Si HR, Zhu Y, Li B, Huang CL, Chen HD. Une épidémie de pneumonie associée à un nouveau coronavirus d’origine probable de chauve-souris. Nature, 2020; 579 (7798): 270-273.

Informations sur l’auteur

Maxime Izoulet^*

13 octobre 2020

CEMI Department, École des Hautes Études en Sciences Sociales, Paris, France

Référence : Izoulet M (2020). Consommation nationale de médicaments antipaludiques et dynamique des décès liés au COVID-19: une étude économétrique. J Clin Toxicol. 10: 456. DOI: 10.35248 / 2161-0495.20.10.456
Date de réception: 22 septembre 2020 / Date d’acceptation: 06 octobre 2020 / Date de publication: 13 octobre 2020
Copyright : © 2020 Izoulet M, et al. Il s’agit d’un article en libre accès distribué sous les termes de la licence d’attribution Creative Commons, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur tout support, à condition que l’auteur et la source d’origine soient crédités.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

---

Izoulet*
Longdom.com