Absence de réponse cellulaire spécifique chez les COVID-19 gravement malades malgré une vaccination apparemment efficace

Depuis le début de la pandémie de COVID-19, la vaccination par l’ARN messager a été très efficace pour prévenir les infections par le SRAS-CoV-2 [ 1 ]. Cependant, des hospitalisations en unité de soins intensifs (USI) ont été rapportées chez des patients vaccinés caractérisés par un âge avancé ou des comorbidités sous-jacentes [ 2 , 3 ]. On sait peu de choses sur la réponse immunitaire cellulaire spécifique de ces patients lors de leur admission aux soins intensifs, bien que cette question soit de la plus haute importance clinique.

Dans une étude de cohorte prospective, nous avons évalué la réponse immunitaire spécifique au SRAS-CoV-2 chez 14 patients en soins intensifs (7 vaccinés et 7 non vaccinés) entre janvier et février 2022. Les patients vaccinés ont reçu au moins deux doses de vaccin BNT162b2 avec un délai allant de deux à six mois. Parmi eux, deux avaient une immunosuppression préexistante (une greffe de rein et une maladie mixte du tissu conjonctif). Les caractéristiques démographiques et cliniques de la population étudiée sont fournies dans le Fichier complémentaire 1 : Tableau S1. En tant que témoins, 8 volontaires sains vaccinés (HV) ont également été recrutés.

Nous avons évalué la réponse humorale en mesurant les titres d’IgG anti-Spike. La réponse cellulaire a été évaluée par un test de prolifération des lymphocytes T et un test de libération d’interféron gamma dans le sang total (IGRA) après stimulation avec les protéines du SRAS-Cov-2 [ 4 ].

À leur admission en USI, les patients vaccinés présentaient des titres élevés d’IgG anti-Spike significativement plus élevés que les patients non vaccinés (Fig.  1 A). En revanche, la prolifération des lymphocytes T en réponse à l’antigène de pointe était absente (Fig.  1 B). Conformément, en réponse aux antigènes du SRAS-CoV-2, le test de libération d’interféron gamma (TLIG) dans le sang total s’est avéré très faible chez les patients vaccinés alors qu’ils présentaient une forte réponse au mitogène (PHA) qui illustrait la fonctionnalité appropriée des cellules T ( Figure  1C, D). En tant que témoins, HV a montré une bonne réponse à la fois dans la prolifération des lymphocytes et dans l’IGRA. Dans l’ensemble, ces résultats indiquent que malgré une vaccination réussie apparente (c’est-à-dire illustrée par une séroconversion constante), les patients admis aux soins intensifs n’ont développé aucune réponse cellulaire au SRAS-CoV-2. Il convient de noter que seuls 2 des 7 patients vaccinés avaient des antécédents d’immunosuppression. Cela dit, comme décrit précédemment dans diverses cohortes COVID-19 de l’USI, les patients présents, vaccinés ou non, présentaient des altérations des paramètres cellulaires immunitaires : lymphopénie profonde et expression réduite de HLA-DR monocytaire (Fig.  1 E, F).

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Surveillance immunitaire des patients COVID-19 vaccinés et non vaccinés à l’admission en unité de soins intensifs. Des échantillons de sang ont été prélevés dans les 48 premières heures après l’admission aux soins intensifs pour les patients vaccinés et non vaccinés COVID-19. Des volontaires sains ont été recrutés comme témoins. A montre les titres d’IgG anti-Spike (S1-Receptor Binding Domain) mesurés à l’aide du kit Siemens Atellica IM SARS-CoV-2 IgG (sCOVG) et transformés en BAU/mL à l’aide des facteurs de conversion fournis par les fabricants. La ligne pointillée horizontale le long des axes x indique le seuil de positivité. B montre le pourcentage de lymphocytes T CD3 + T proliférants parmi les lymphocytes T totaux évalués en surveillant l’incorporation d’EdU AF488 après stimulation pendant 7 jours avec les pools de peptides SARS-Cov-2 S1 et S2. Cmontre le test de libération d’interféron gamma (IGRA) dans le sang total après stimulation spécifique avec un pool de peptides spécifiques du SARS-CoV-2 (bioMérieux Vidas COVIGRA–RUO). D montre le test de libération d’interféron gamma (IGRA) dans le sang total après stimulation par un mitogène avec de la phytohémagglutinine. Pour les panels C et D, les résultats sont exprimés en unités internationales par mL (UI/mL). E montre l’expression monocyte HLA-DR (mHLA-DR) déterminée à l’aide de la méthode standardisée BD Quantibrite Anti–HLA-DR/Anti-Monocyte. La ligne pointillée horizontale le long des axes x indique les valeurs de référence les plus basses pour mHLA-DR. Les résultats sont exprimés en nombre d’anticorps liés par monocyte (AB/C). Fmontre le nombre de lymphocytes T CD3 + mesuré par cytométrie en flux. La ligne pointillée horizontale le long des axes x indique les valeurs de référence les plus basses pour le nombre de lymphocytes CD3 + T. Les résultats ont été exprimés en nombre de cellules par µL. Les résultats sont présentés sous forme de valeurs individuelles et de boîtes à moustaches de Tukey chez des volontaires sains (HV, points ouverts), des patients COVID-19 en soins intensifs non vaccinés (NV, points noirs) et chez des patients vaccinés COVID-19 (V, points rouges)

Image pleine grandeur

Bien qu’obtenus dans une cohorte relativement restreinte de patients, ces résultats suggèrent que la réponse cellulaire est également un déterminant important de l’évolution du COVID-19 chez les patients vaccinés. Ils soulèvent des inquiétudes quant à l’utilisation de la réponse humorale comme seule mesure de l’immunité protectrice après la vaccination contre le SRAS-CoV-2, en particulier chez les patients à haut risque. Des outils spécifiques mesurant la réponse cellulaire, utilisables dans une pratique de routine standardisée, pourraient guider l’administration du rappel du vaccin COVID-19 chez les patients qui n’ont présenté aucune réponse cellulaire. Cela peut aider à prévenir l’évolution vers les formes les plus sévères de la maladie. Considérant qu’une réponse non coordonnée des lymphocytes T et des anticorps a été associée à la progression de la maladie [ 5], la compréhension des mécanismes soutenant une vaccination incomplète (présence d’IgG mais absence de réponse des lymphocytes T) reste de la plus haute importance.

Disponibilité des données et des matériaux

Les ensembles de données analysés au cours de l’étude actuelle sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable.

Références

1. Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM, Anis E, Singer SR, Khan F, et al. Impact et efficacité du vaccin ARNm BNT162b2 contre les infections par le SRAS-CoV-2 et les cas de COVID-19, les hospitalisations et les décès à la suite d’une campagne de vaccination à l’échelle nationale en Israël : une étude observationnelle utilisant des données de surveillance nationales. Lancette. 2021;397:1819–29.

   CAS Article Google Scholar

2. Motos A, Lopez-Gavin A, Riera J, Ceccato A, Fernandez-Barat L, Bermejo-Martin JF, et al. Fréquence plus élevée de comorbidités chez les patients entièrement vaccinés admis aux soins intensifs en raison d’un COVID-19 grave : une étude prospective, multicentrique et observationnelle. Eur Respir J. 2022;59(2):2102275.

   CAS Article Google Scholar

3. Hilty MP, Keizer S, Wendel Garcia PD, Moser A, Schuepbach RA. La vaccination contre le SRAS-CoV-2 basée sur l’ARNm est associée à une réduction du taux d’admission aux soins intensifs et de la gravité de la maladie chez les patients COVID-19 gravement malades traités en Suisse. Soins Intensifs Méd. 2022;48:362–5.

   CAS Article Google Scholar

4. Sesques P, Bachy E, Ferrant E, Safar V, Gossez M, Morfin-Sherpa F, et al. Réponse immunitaire à trois doses de vaccins à ARNm contre le SRAS-CoV-2 chez des receveurs d’immunothérapie à cellules T à récepteur d’antigène chimérique ciblé CD19. Cellule cancéreuse. 2022;40:236–7.

   CAS Article Google Scholar

5. Rydyznski Moderbacher C, Ramirez SI, Dan JM, Grifoni A, Hastie KM, Weiskopf D, et al. Immunité adaptative spécifique à l’antigène contre le SRAS-CoV-2 dans le COVID-19 aigu et associations avec l’âge et la gravité de la maladie. Cellule. 2020;183:996–1012.

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Financement

L’étude clinique RICO a été soutenue par des fonds des Hospices Civils de Lyon, de la Fondation HCL et de l’Université Claude Bernard Lyon 1/Région Auvergne Rhône-Alpes. Les réactifs TLIG ont été fournis par bioMérieux. Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la conception de l’étude, la collecte et l’analyse des données, l’interprétation, la décision de soumettre ou la rédaction du manuscrit.

Informations sur l’auteur

Auteurs et affiliations

1. Service d’anesthésie et de réanimation, Hospices Civils de Lyon, Hôpital Edouard Herriot, 69437, Lyon Cedex 3, France

   Frank Bidar et Anne-Claire Lukaszewicz

2. EA 7426 Physiopathologie de l’immunosuppression traumatique (PI3), Université Lyon 1/Hospices Civils de Lyon/bioMérieux, Hôpital Edouard Herriot, Lyon, France

   Frank Bidar, Guillaume Monneret & Anne-Claire Lukaszewicz

3. Laboratoire d’Immunologie, Hôpital Edouard Herriot – Hospices Civils de Lyon, 5 place d’Arsonval, 69437, Lyon Cedex 3, France

   Guillaume Monneret et Fabienne Venet

4. R&D – Immunodosage, bioMérieux SA, 376 chemin de l’orme, 69280, Marcy l’Etoile, France

   Franck Berthier

5. Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), INSERM U1111, CNRS, UMR5308, Ecole Normale Supérieure de Lyon, Université Claude Bernard-Lyon 1, Lyon, France

   Fabienne Vénét

Contributions

FBi, GM, ACL et FV ont été impliqués dans la conception, la mise en œuvre et la gestion quotidienne de l’étude. FBi et ACL ont inclus des participants à l’étude. FV, GM et FBe étaient responsables des analyses immunologiques. FBi, GM et FV ont rédigé le projet original du manuscrit, qui a été révisé et édité par FBe et ACL. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit. Tous les auteurs ont eu un accès complet à toutes les données et acceptent la responsabilité de la décision de soumettre pour publication.

Auteur correspondant

Correspondance à Fabienne Venet .

Déclarations éthiques

Approbation éthique et consentement à participer

Ce projet faisait partie d’une étude clinique observationnelle prospective en cours (RICO, REA-IMMUNO-COVID). Il a été approuvé par le comité d’éthique (Comité de Protection des Personnes Ile de France 1—N°IRB/IORG # : IORG0009918) sous le numéro d’agrément 2020-A01079-30. Cette étude clinique a été enregistrée sur ClinicalTrials.gov (NCT04392401). Le comité a renoncé à la nécessité d’un consentement éclairé écrit car l’étude était observationnelle, avec un faible risque pour les patients, et aucune procédure spécifique, autre qu’un prélèvement sanguin de routine, n’était requise. L’information orale et la non-opposition à l’inclusion dans l’étude étaient obligatoires et étaient systématiquement obtenues avant tout prélèvement sanguin. Cela a été enregistré dans les dossiers cliniques des patients. Si un patient n’a pas pu donner son consentement directement,

Consentement à la publication

N’est pas applicable.

Intérêts concurrents

FBe est le salarié de bioMérieux. Cette société privée n’a joué aucun rôle dans la conception de l’étude, l’analyse des résultats et la décision de publier cette étude. Tous les autres auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts.

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Franck Bidar , Guillaume Monneret , Franck Berthier , Anne-Claire Lukaszewicz & Fabienne Vénét

BMC (Bio Med Central)

8 juin 2022