Voici le résultat de plusieurs études randomisées publiées dans des revues à comités de lectures comme les aiment les covidiots NoFakeMed : le résultat est simple, l’ivermectine marche bien, et même très bien, contre le covid19 !



Abstract

Contexte :
Après l’apparition du COVID-19 sur les côtes américaines, les prestataires de soins ont commencé à examiner les données scientifiques fondamentales, translationnelles et cliniques émergentes afin d’identifier les options de traitement potentiellement efficaces. De plus, une multitude d’agents thérapeutiques nouveaux et réadaptés ont été utilisés empiriquement et étudiés dans le cadre d’essais cliniques.

Domaines d’incertitude :

La majorité des agents testés n’ont pas réussi à fournir une preuve reproductible et définitive de leur efficacité à réduire la mortalité du COVID-19, à l’exception des corticostéroïdes dans les cas de maladie modérée à sévère. Récemment, il a été prouvé que l’ivermectine, un antiparasitaire oral, possède de nombreux mécanismes antiviraux et anti-inflammatoires, et les résultats des essais ont fait état de bénéfices significatifs. Étant donné que certains d’entre eux n’ont pas passé l’examen par les pairs, plusieurs groupes d’experts, dont Unitaid/Organisation mondiale de la santé, ont entrepris un effort systématique à l’échelle mondiale pour contacter tous les investigateurs d’essais actifs afin de recueillir rapidement les données nécessaires à la notation et à la réalisation de méta-analyses.

Sources des données :

Les données proviennent d’études publiées dans des revues à comité de lecture, de manuscrits postés sur des serveurs de préimpression, de méta-analyses d’experts et de nombreuses analyses épidémiologiques de régions ayant fait l’objet de campagnes de distribution d’ivermectine.

Avancées thérapeutiques :
Une grande majorité des essais contrôlés randomisés et par observation de l’ivermectine font état d’améliorations répétées et de grande ampleur des résultats cliniques. De nombreux essais de prophylaxie démontrent que l’utilisation régulière de l’ivermectine entraîne des réductions importantes de la transmission. De multiples  » expériences naturelles  » de grande ampleur ont eu lieu dans des régions qui ont lancé des campagnes de  » distribution d’ivermectine  » suivies de baisses étroites, reproductibles et associées dans le temps du nombre de cas et des taux de létalité par rapport aux régions voisines qui n’ont pas mené de telles campagnes.

Conclusions :

Les méta-analyses basées sur 18 essais de traitement contrôlés et randomisés de l’ivermectine dans le COVID-19 ont révélé des réductions importantes et statistiquement significatives de la mortalité, du temps de récupération clinique et du temps de clairance virale. En outre, les résultats de nombreux essais contrôlés de prophylaxie font état d’une réduction significative des risques de contracter le COVID-19 avec l’utilisation régulière de l’ivermectine. Enfin, les nombreux exemples de campagnes de distribution d’ivermectine ayant entraîné une diminution rapide de la morbidité et de la mortalité à l’échelle de la population indiquent qu’un agent oral efficace dans toutes les phases du COVID-19 a été identifié.

INTRODUCTION

Au début de l’année 2020, dès le début de la propagation de la pandémie, de nombreux prestataires et institutions ont commencé à examiner en permanence les données scientifiques fondamentales, translationnelles et cliniques qui émergeaient rapidement afin d’identifier des options thérapeutiques potentiellement efficaces pour le COVID-19. Bien qu’il existe aujourd’hui un nombre restreint et croissant de thérapies montrant une certaine efficacité sur des résultats cliniques importants, au premier rang desquelles les corticostéroïdes dans les maladies modérées à sévères, le monde continue de souffrir d’une crise qui s’aggrave et qui risque de submerger à nouveau les hôpitaux et les unités de soins intensifs (USI). En date du 21 février 2020, le nombre de décès attribués au COVID-19 aux États-Unis a atteint 510 248 avec plus de 9,3 millions de cas actifs, soit le nombre le plus élevé à ce jour. En outre, de multiples pays européens ont imposé de nouvelles séries de restrictions et de lockdowns.

À ces développements alarmants s’ajoute une vague de résultats récemment publiés d’essais thérapeutiques randomisés et contrôlés menés sur des médicaments supposés efficaces contre le COVID-19, qui ont révélé une absence d’impact sur la mortalité des patients hospitalisés avec l’utilisation du remdesivir, de l’hydroxychloroquine, du lopinavir/ritonavir, de l’interféron, du plasma convalescent et du traitement par anticorps monoclonal1. -4 Un an après le début de la pandémie, la seule thérapie considérée comme  » prouvée  » pour sauver des vies dans l’étude COVID-19 est l’utilisation de corticostéroïdes chez les patients atteints d’une maladie modérée à grave.5,6 De même, le plus inquiétant est le fait qu’aucun agent ne s’est encore avéré efficace chez les patients ambulatoires pour prévenir la progression de la maladie et éviter l’hospitalisation.

Plus récemment, les résultats d’essais sur l’ivermectine, un médicament antiparasitaire largement utilisé et doté de propriétés antivirales et anti-inflammatoires connues, ont montré des avantages dans de multiples résultats cliniques et virologiques importants, y compris la mortalité. Bien qu’un nombre croissant d’études étayant cette conclusion aient été soumises à un examen par les pairs, environ la moitié des données d’essais restantes proviennent de manuscrits téléchargés sur des serveurs de préimpression médicale, une pratique désormais standard pour la diffusion et l’adoption rapides de nouvelles thérapeutiques tout au long de la pandémie. Vous trouverez ci-dessous un examen complet des données d’efficacité disponibles au 12 décembre 2020, tirées d’études in vitro, animales, cliniques et réelles, qui montrent toutes les effets susmentionnés de l’ivermectine dans COVID-19.

Histoire de l’ivermectine

En 1975, le professeur Satoshi Omura de l’institut Kitsato au Japon a isolé une bactérie Streptomyces inhabituelle dans le sol près d’un terrain de golf sur la côte sud-est de Honshu, au Japon. Omura, avec William Campbell, a découvert que la culture bactérienne pouvait guérir des souris infectées par le ver rond Heligmosomoides polygyrus. Campbell a isolé les composés actifs de la culture bactérienne, les nommant « avermectines » et la bactérie S. avermitilis pour la capacité des composés à débarrasser les souris des vers.7 Malgré des décennies de recherche dans le monde entier, le micro-organisme japonais reste la seule source d’avermectine jamais trouvée. L’ivermectine, un dérivé de l’avermectine, s’est ensuite révélée révolutionnaire. Introduite à l’origine comme médicament vétérinaire, elle a rapidement eu un impact historique sur la santé humaine, améliorant la nutrition, la santé générale et le bien-être de milliards de personnes dans le monde depuis sa première utilisation pour traiter l’onchocercose (cécité des rivières) chez l’homme en 1988. Il s’est avéré idéal à bien des égards, étant donné qu’il était très efficace, à large spectre, sûr, bien toléré et pouvait être facilement administré.7 Bien qu’il ait été utilisé pour traiter diverses infections internes par des nématodes, il était surtout connu comme le pilier essentiel de deux campagnes mondiales d’élimination des maladies qui ont presque débarrassé le monde de deux de ses maladies les plus défigurantes et dévastatrices. Le partenariat sans précédent entre Merck & Co. Inc. et le Kitasato Institute, combiné à l’aide d’organisations internationales de soins de santé, a été reconnu par de nombreux experts comme l’une des plus grandes réalisations médicales du 20e siècle. Par exemple, la décision de Merck & Co de faire don de doses d’ivermectine pour soutenir le programme de don de Mectizan, qui a ensuite fourni plus de 570 millions de traitements au cours de ses 20 premières années seulement.8 L’impact de l’ivermectine dans le contrôle de l’onchocercose et de la filariose lymphatique, des maladies qui ont gâché la vie de milliards de personnes pauvres et défavorisées sous les tropiques, est la raison pour laquelle ses découvreurs ont reçu le prix Nobel de médecine en 2015 et la raison de son inclusion dans la « liste des médicaments essentiels » de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). En outre, il a également été utilisé pour vaincre avec succès plusieurs autres maladies humaines et de nouvelles utilisations sont continuellement découvertes7.

Études précliniques de l’activité de l’ivermectine contre le SRAS-CoV-2

Depuis 2012, un nombre croissant d’études cellulaires ont démontré que l’ivermectine possède des propriétés antivirales contre un nombre croissant de virus à ARN, notamment la grippe, le Zika, le VIH, la dengue et, surtout, le SRAS-CoV-2.9-17 Les connaissances sur les mécanismes d’action par lesquels l’ivermectine interfère à la fois avec l’entrée et la réplication du SRAS-CoV-2 dans les cellules humaines s’accumulent. Caly et al18 ont été les premiers à signaler que l’ivermectine inhibe de façon significative la réplication du SRAS-CoV-2 dans un modèle de culture cellulaire, observant la quasi-absence de tout matériel viral 48 heures après l’exposition à l’ivermectine. Cependant, certains se demandent si cette observation peut être généralisée en clinique étant donné l’incapacité d’atteindre des concentrations tissulaires similaires à celles utilisées dans leur modèle expérimental en utilisant des doses standard ou même massives d’ivermectine.19,20 Il convient de noter que les concentrations requises pour obtenir un effet dans les modèles de culture cellulaire ressemblent peu à la physiologie humaine étant donné l’absence d’un système immunitaire actif travaillant en synergie avec un agent thérapeutique tel que l’ivermectine. De plus, une exposition prolongée à un médicament ne nécessiterait probablement qu’une fraction de la posologie utilisée dans les modèles cellulaires à court terme. En outre, de multiples mécanismes d’action coexistants ou alternatifs expliquent probablement les effets cliniques observés, comme la liaison compétitive de l’ivermectine avec la région de liaison au récepteur de l’hôte de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, comme le proposent 6 études de modélisation moléculaire21. -Dans 4 de ces études, l’ivermectine a été identifiée comme ayant les affinités de liaison les plus élevées ou parmi les plus élevées avec les domaines de liaison S1 de la protéine spike du SRAS-CoV-2 parmi les centaines de molécules examinées collectivement, l’ivermectine n’étant pas l’objet d’étude particulier dans 4 de ces études.27 Il s’agit du même mécanisme par lequel les anticorps viraux, en particulier ceux générés par les vaccins Pfizer et Moderna, contiennent le virus du SRAS-CoV-2. La forte activité de liaison de l’ivermectine à la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 pourrait limiter la liaison au récepteur de l’ECA-2 ou aux récepteurs de l’acide sialique, respectivement, empêchant ainsi l’entrée du virus dans les cellules ou l’hémagglutination, un mécanisme pathologique récemment proposé dans le COVID-19.21,22,26-28 Il a également été démontré que l’ivermectine se lie ou interfère avec de multiples protéines structurelles et non structurelles essentielles dont le virus a besoin pour se répliquer.26,29 Enfin, l’ivermectine se lie également à l’ARN polymérase ARN-dépendante du SRAS-CoV-2 (RdRp), inhibant ainsi la réplication virale30.

Arevalo et al ont étudié dans un modèle murin infecté par un coronavirus à ARN de la famille de type 2 similaire au SRAS-CoV-2, (virus de l’hépatite de la souris), la réponse à 500 μg/kg d’ivermectine par rapport à un placebo.31 L’étude comprenait 40 souris infectées, dont 20 traitées avec de l’ivermectine, 20 avec une solution saline tamponnée au phosphate, puis 16 souris témoins non infectées qui ont également reçu une solution saline tamponnée au phosphate. Au cinquième jour, toutes les souris ont été tuées afin d’obtenir des tissus pour examen et évaluation de la charge virale. Les 20 souris infectées non traitées à l’ivermectine ont toutes présenté une nécrose hépatocellulaire sévère entourée d’une infiltration inflammatoire lymphoplasmocytaire importante associée à une charge virale hépatique élevée (52,158), alors que chez les souris traitées à l’ivermectine, une charge virale beaucoup plus faible a été mesurée (23,192 ; P < 0. 05), seuls quelques foies des souris traitées à l’ivermectine présentant des lésions histopathologiques, de sorte que les différences entre les foies des souris témoins non infectées n’étaient pas statistiquement significatives.

Dias De Melo et al32 ont récemment publié les résultats d’une étude qu’ils ont menée sur des hamsters dorés auxquels on a inoculé par voie intranasale le virus du SRAS-CoV-2. Au moment de l’infection, les animaux ont également reçu une seule injection sous-cutanée d’ivermectine à la dose de 0,4 mg/kg le jour 1. Les animaux témoins n’ont reçu que la solution physiologique. Les chercheurs ont constaté les éléments suivants chez les hamsters traités à l’ivermectine : une réduction spectaculaire de l’anosmie (33,3 % contre 83,3 %, P = 0,03), qui dépendait également du sexe dans la mesure où les hamsters mâles présentaient une réduction du score clinique tandis que les hamsters femelles traités ne présentaient aucun signe d’anosmie. Ils ont également constaté des réductions significatives des concentrations de cytokines dans les cornets nasaux et les poumons des animaux traités, malgré l’absence de différences apparentes dans les titres viraux.

Malgré cette meilleure compréhension des mécanismes d’action actuels et potentiels de l’ivermectine en tant qu’agent prophylactique et thérapeutique, il faut souligner que d’importantes lacunes dans la recherche subsistent et que de nombreuses autres études in vitro et sur l’animal devraient être entreprises pour mieux définir non seulement ces mécanismes mais aussi pour étayer davantage le rôle de l’ivermectine en tant qu’agent prophylactique, notamment en ce qui concerne la dose et la fréquence optimales requises.

Études précliniques sur les propriétés anti-inflammatoires de l’ivermectine
Étant donné qu’il y a peu de réplication virale dans les dernières phases de la COVID-19, que le virus ne peut pas être cultivé et que seules quelques autopsies révèlent des modifications cytopathiques virales33-35, le mécanisme physiopathologique le plus probable est celui identifié par Li et al36, qui ont montré que les fragments d’ARN non viables du SRAS-CoV-2 entraînent une mortalité et une morbidité élevées dans la COVID-19 en provoquant une réponse inflammatoire écrasante et préjudiciable. Sur la base de ces informations et des avantages cliniques de l’ivermectine dans la phase tardive de la maladie, qui seront examinés plus loin, il semble que les propriétés in vitro de plus en plus bien décrites de l’ivermectine en tant qu’inhibiteur de l’inflammation soient beaucoup plus puissantes sur le plan clinique que ce qui avait été reconnu auparavant. La liste croissante d’études démontrant les propriétés anti-inflammatoires de l’ivermectine inclut sa capacité à inhiber la production de cytokines après une exposition aux lipopolysaccharides, à réguler à la baisse la transcription du NF-kB et à limiter la production d’oxyde nitrique et de prostaglandine E237-39.

Études de prophylaxie de l’exposition sur la capacité de l’ivermectine à prévenir la transmission du COVID-19

On dispose également de données montrant des diminutions importantes et statistiquement significatives de la transmission du COVID-19 chez les sujets humains, d’après les données de 3 essais contrôlés randomisés (ECR) et de 5 essais contrôlés par observation (ECCO), dont 4 sur 8 (dont 2 ECR) ont été publiés dans des revues à comité de lecture.40-46

Elgazzar et ses collègues45 de l’Université de Benha, en Égypte, ont randomisé 200 contacts de patients atteints de COVID-19 dans le cadre de soins de santé et de foyers. Le groupe d’intervention était composé de 100 patients recevant une dose élevée de 0,4 mg/kg le premier jour et une seconde dose le septième jour, en plus du port d’un équipement de protection individuelle, tandis que le groupe témoin de 100 contacts portait uniquement un équipement de protection individuelle. Ils ont signalé une réduction importante et statistiquement significative du nombre de contacts testés positifs par la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) de la transcriptase inverse lorsqu’ils étaient traités à l’ivermectine par rapport aux témoins, 2 % contre 10 %, P < 0,05.

Shouman a mené un ECR à l’Université de Zagazig en Égypte, incluant 340 (228 traités et 112 témoins) membres de la famille de patients positifs pour le SRAS-CoV-2 par PCR.44 L’ivermectine (environ 0,25 mg/kg) a été administrée deux fois, le jour du test positif et 72 heures plus tard. Après un suivi de deux semaines, on a constaté une diminution importante et statistiquement significative des symptômes du COVID-19 chez les membres du foyer traités à l’ivermectine, 7,4 % contre 58,4 %, P < 0,001.

Récemment, Alam et al du Bangladesh ont réalisé une étude observationnelle prospective sur 118 patients répartis de manière égale entre ceux qui se sont portés volontaires pour le bras de traitement et le bras de contrôle, décrit comme une approche persuasive. Bien que cette méthode, ainsi que le fait que l’étude n’ait pas été menée à l’aveugle, aient probablement entraîné la présence de facteurs de confusion, la différence entre les deux groupes était si importante (6,7 % contre 73,3 %, P < 0,001) et similaire aux résultats des autres essais de prophylaxie que les facteurs de confusion ne peuvent à eux seuls expliquer un tel résultat47. Carvallo et al ont également réalisé un essai observationnel prospectif au cours duquel ils ont administré à des volontaires sains de l’ivermectine et de la carraghénine quotidiennement pendant 28 jours et les ont appariés à des témoins sains similaires qui ne prenaient pas ces médicaments.40 Sur les 229 sujets de l’étude, 131 ont été traités avec 0,2 mg d’ivermectine en gouttes prises par la bouche 5 fois par jour. Après 28 jours, aucune des personnes recevant de l’ivermectine dans le groupe de prophylaxie n’avait été testée positive au SRAS-COV-2, contre 11,2 % des patients dans le groupe témoin (P < 0,001). Dans un essai de suivi prospectif, observationnel et contrôlé beaucoup plus important, mené par le même groupe et incluant 1195 travailleurs de la santé, ils ont constaté que sur une période de 3 mois, aucune infection n’a été enregistrée parmi les 788 travailleurs qui ont pris une prophylaxie hebdomadaire à l’ivermectine, alors que 58% des 407 témoins étaient devenus malades du COVID-19. Cette étude démontre qu’une protection remarquable contre la transmission peut être obtenue parmi les travailleurs de la santé à haut risque en prenant 12 mg une fois par semaine.40 Le protocole IVERCAR de Carvallo a également été testé séparément dans un ECR prospectif par le ministère de la Santé de Tucuman, en Argentine, où ils ont constaté que parmi 234 travailleurs de la santé, le groupe d’intervention qui a pris 12 mg une fois par semaine, seulement 3,4% ont contracté le COVID-19 contre 21,4% des témoins, P < 0,0001.46

La nécessité d’une dose hebdomadaire dans l’étude de Carvallo sur une période de 4 mois n’était peut-être pas nécessaire étant donné que, dans un récent ECR de Dhaka, au Bangladesh, le groupe d’intervention (n = 58) a pris 12 mg une fois par mois pendant une période similaire de 4 mois et a également signalé une diminution importante et statistiquement significative des infections par rapport aux témoins, 6. Ensuite, dans une vaste étude observationnelle cas-témoins rétrospective menée en Inde, Behera et al41 ont rapporté que parmi 186 paires cas-témoins (n = 372) de travailleurs de la santé, ils ont identifié 169 participants qui avaient pris une forme de prophylaxie, dont 115 qui avaient pris de l’ivermectine. Après une analyse par paires appariées, ils ont rapporté que chez les travailleurs qui avaient pris deux doses de prophylaxie à l’ivermectine, le rapport de cotes pour contracter le COVID-19 était nettement diminué (0,27, intervalle de confiance à 95 % (IC) 0,15-0,51). Il est à noter que la prophylaxie à une dose ne s’est pas avérée protectrice dans cette étude. Sur la base des résultats de cette étude et de l’étude égyptienne sur la prophylaxie, l’All India Institute of Medical Sciences a mis en place un protocole de prophylaxie pour ses agents de santé : ils prennent désormais deux doses d’ivermectine de 0,3 mg/kg à 72 heures d’intervalle et répètent la dose tous les mois.

Des données qui éclairent davantage le rôle protecteur potentiel de l’ivermectine contre le COVID-19 proviennent d’une étude sur les résidents d’une maison de retraite en France qui rapporte que dans un établissement qui a subi une épidémie de gale où les 69 résidents et 52 membres du personnel ont été traités à l’ivermectine41, ils ont constaté que pendant la période entourant cet événement, 7 des 69 résidents sont tombés malades à cause du COVID-19 (10,1%). Dans ce groupe dont l’âge moyen était de 90 ans, un seul résident a eu besoin d’une assistance en oxygène et aucun résident n’est décédé. Dans un groupe témoin apparié de résidents d’établissements voisins, ils ont constaté que 22,6 % des résidents étaient tombés malades et que 4,9 % étaient décédés.

D’autres preuves de l’efficacité de l’ivermectine en tant qu’agent prophylactique ont été publiées récemment dans l’International Journal of Antimicrobial agents, où un groupe de chercheurs a analysé les données de la banque de données sur la chimiothérapie prophylactique administrée par l’OMS, ainsi que le nombre de cas obtenus par Worldometers, un site public d’agrégation de données utilisé, entre autres, par l’Université Johns Hopkins42. Lorsqu’ils ont comparé les données des pays ayant des programmes actifs d’administration massive d’ivermectine pour la prévention des infections parasitaires, ils ont découvert que le nombre de cas de COVID-19 était significativement plus faible dans les pays ayant des programmes récemment actifs, avec un degré élevé de signification statistique, P < 0,001.

La figure 1 présente une méta-analyse réalisée par les auteurs de l’étude sur les essais contrôlés de prophylaxie à l’ivermectine dans le cadre du COVID-19.


FIGURE 1.FIGURE 1.. :
Méta-analyse des essais de prophylaxie à l’ivermectine dans COVID-19. OBS, étude observationnelle ; RCT, essai contrôlé randomisé. Symboles : Carrés : Indiquent l’effet du traitement d’une étude individuelle. Gros diamant : Reflète le résumé de la conception de l’étude juste au-dessus. La taille de chaque symbole est en corrélation avec la taille de l’intervalle de confiance autour de l’estimation ponctuelle de l’effet de traitement, les plus grandes tailles indiquant un intervalle de confiance plus précis.

D’autres données soutenant le rôle de l’ivermectine dans la diminution des taux de transmission peuvent être trouvées dans les pays d’Amérique du Sud où, rétrospectivement, de grandes  » expériences naturelles  » semblent avoir eu lieu. Par exemple, dès le mois de mai, divers ministères régionaux de la santé et autorités gouvernementales du Pérou, du Brésil et du Paraguay ont lancé des campagnes de  » distribution d’ivermectine  » à leurs populations.48 Dans un exemple brésilien, les villes d’Itajai, de Macapa et de Natal ont distribué des quantités massives de doses d’ivermectine à leur population, dont 1 million dans le cas de Natal. La campagne de distribution d’Itajai a commencé à la mi-juillet, celle de Natal le 30 juin, et à Macapa, la capitale d’Amapa et d’autres villes voisines, elles ont intégré l’ivermectine dans leurs protocoles de traitement à la fin du mois de mai après avoir été particulièrement touchées en avril. Les données du tableau 1 ont été obtenues à partir du site officiel du gouvernement brésilien et du consortium de presse national et montrent une forte diminution du nombre de cas dans les 3 villes peu après le début de la distribution par rapport aux villes voisines qui n’ont pas mené de telles campagnes.


Tableau 1. – Comparaison de la diminution du nombre de cas dans les villes brésiliennes avec et sans campagne de distribution d’ivermectine.


Les diminutions du nombre de cas dans les 3 villes brésiliennes indiquées dans le tableau 1 ont également été associées à des taux de mortalité réduits, comme le résume le tableau 2.



Études cliniques sur l’efficacité de l’ivermectine dans le traitement des patients ambulatoires légèrement malades

Actuellement, 7 essais incluant au total plus de 3000 patients atteints de maladies légères en ambulatoire ont été réalisés, un ensemble composé de 7 ECR et de 4 séries de cas.49-60

Le plus important, un ECR en double aveugle réalisé par Mahmud49, a été mené à Dhaka, au Bangladesh, et a ciblé 400 patients dont 363 ont terminé l’étude. Dans cette étude, comme dans de nombreuses autres études cliniques à examiner, le traitement comprenait soit une tétracycline (doxycycline), soit un antibiotique macrolide (azithromycine). L’importance d’inclure des antibiotiques tels que la doxycycline ou l’azithromycine n’est pas claire ; cependant, les antibiotiques de type tétracycline et macrolide ont des effets anti-inflammatoires, immunomodulateurs et même antiviraux reconnus (58-61). Bien que les données affichées de cette étude ne précisent pas le nombre de patients ambulatoires légèrement malades traités par rapport aux patients hospitalisés, des résultats cliniques importants ont été profondément affectés, avec des taux accrus d’amélioration précoce (60,7 % contre 44,4 %, P < 0,03) et des taux réduits de détérioration clinique (8,7 % contre 17,8 %, P < 0,02). Étant donné que la cohorte de l’étude était principalement composée de patients ambulatoires légèrement malades, seuls deux décès ont été observés (tous deux dans le groupe témoin).

Ravikirti a réalisé un ECR en double aveugle sur 115 patients, et bien que le résultat primaire de la positivité de la PCR au jour 6 n’ait pas été différent, le résultat secondaire de la mortalité était de 0 % contre 6,9 %, P = 0,019.60 Babalola, au Nigéria, a également réalisé un ECR en double aveugle sur 62 patients, et contrairement à Ravikirti, ils ont trouvé une différence significative dans la clairance virale entre les groupes de traitement à faible et forte dose et les contrôles de manière dose-dépendante, P = 0,006.59

Un autre ECR réalisé par Hashim et al53 à Bagdad, en Irak, a inclus 140 patients répartis de manière égale ; le groupe témoin a reçu des soins standard, et le groupe traité comprenait une combinaison de patients ambulatoires et hospitalisés. Parmi les 96 patients atteints d’une maladie ambulatoire légère à modérée, ils ont traité 48 patients avec une combinaison d’ivermectine/doxycycline et de soins standard et ont comparé les résultats avec les 48 patients traités avec les soins standard seuls. Le traitement standard dans cet essai comprenait des médicaments tels que la dexaméthasone 6 mg/j ou la méthylprednisolone 40 mg deux fois par jour si nécessaire, la vitamine C 1000 mg deux fois par jour, le zinc 75-125 mg/j, la vitamine D3 5000 UI/jour, l’azithromycine 250 mg/j pendant 5 jours et l’acétaminophène 500 mg si nécessaire. Bien qu’aucun patient des deux groupes n’ait progressé ou ne soit décédé, le temps de guérison était significativement plus court dans le groupe traité à l’ivermectine (6,3 jours contre 13,7 jours, P < 0,0001).

Chaccour et al ont mené un petit ECR en double aveugle en Espagne où ils ont randomisé 24 patients entre l’ivermectine et le placebo, et bien qu’ils n’aient trouvé aucune différence dans la positivité de la PCR au jour 7, ils ont trouvé des diminutions statistiquement significatives des charges virales, des jours d’anosmie des patients (76 contre 158, P < 0,05), et des jours de toux des patients (68 contre 98, P < 0,05).57

Un autre ECR portant sur le traitement à l’ivermectine chez 116 patients ambulatoires a été réalisé par Chowdhury et al au Bangladesh, où ils ont comparé un groupe de 60 patients traités par l’association ivermectine/doxycycline à un groupe de 60 patients traités par hydroxychloroquine/doxycycline, avec pour principal résultat le délai d’obtention d’une PCR négative.54 Bien qu’ils n’aient pas trouvé de différence dans ce résultat, dans le groupe traité, le délai de guérison symptomatique a approché la signification statistique (5,9 jours contre 7,0 jours, P = 0,07). Dans un autre ECR plus petit portant sur 62 patients, Podder et al ont également constaté un délai plus court de récupération des symptômes, proche de la signification statistique (10,1 jours contre 11,5 jours, P > 0,05, IC à 95%, 0,86-3,67).55

Un groupe médical de la République dominicaine a rapporté une série de cas portant sur 2688 patients consécutifs symptomatiques en consultation externe cherchant à se faire soigner aux urgences, dont la plupart ont été diagnostiqués à l’aide d’un algorithme clinique. Les patients ont été traités avec une dose élevée d’ivermectine de 0,4 mg/kg pour une dose, ainsi que 5 jours d’azithromycine. Fait remarquable, seuls 16 des 2 688 patients (0,59 %) ont dû être hospitalisés et un seul décès a été enregistré61.

Dans une autre série de cas de 100 patients au Bangladesh, tous traités avec une combinaison de 0,2 mg/kg d’ivermectine et de doxycycline, ils ont constaté qu’aucun patient n’a dû être hospitalisé ni n’est décédé, et que les symptômes de tous les patients se sont améliorés dans les 72 heures.62

Une série de cas provenant d’Argentine a rapporté un protocole de combinaison qui utilisait l’ivermectine, l’aspirine, la dexaméthasone et l’énoxaparine. Les 135 patients atteints d’une maladie légère ont tous survécu.50 De même, dans une série de cas du Mexique portant sur 28 patients traités consécutivement par l’ivermectine, tous se sont rétablis avec un délai moyen de rétablissement complet de seulement 3,6 jours.58

Études cliniques sur l’efficacité de l’ivermectine chez les patients hospitalisés
Les études sur l’ivermectine chez les patients hospitalisés plus gravement malades comprennent 6 ECR, 5 OCT et une étude d’analyse de base de données.45,51-53,63-70

L’ECR le plus important chez les patients hospitalisés a été réalisé en même temps que l’étude de prophylaxie examinée ci-dessus par Elgazzar et al.45 Quatre cents patients ont été répartis au hasard dans quatre groupes de traitement de 100 patients chacun. Les groupes 1 et 2 comprenaient uniquement des patients atteints de maladies légères/modérées. Le groupe 1 a reçu une dose de 0,4 mg/kg d’ivermectine en plus du traitement standard (SOC) et le groupe 2 a reçu de l’hydroxychloroquine à raison de 400 mg deux fois le premier jour puis 200 mg deux fois par jour pendant 5 jours en plus du traitement standard. Le taux de progression était statistiquement plus faible dans le groupe traité à l’ivermectine (1 % contre 22 %, P < 0,001), avec aucun décès et 4 décès, respectivement. Les groupes 3 et 4 ne comprenaient que des patients gravement malades, le groupe 3 étant à nouveau traité par une dose unique de 0,4 mg/kg plus SOC, tandis que le groupe 4 recevait de l’hydroxychloroquine plus SOC. Dans ce sous-groupe de patients gravement malades, les différences de résultats étaient encore plus importantes, avec des taux inférieurs de progression de 4% contre 30% et de mortalité de 2% contre 20% (P < 0,001).

Le seul ECR réalisé par Hashim, en grande partie en ambulatoire, examiné ci-dessus, comprenait également 22 patients hospitalisés dans chaque groupe. Dans le groupe traité par ivermectin/doxycycline, il y avait 11 patients gravement malades et 11 patients gravement malades, alors que dans le groupe de soins standard, seuls les patients gravement malades (n = 22) ont été inclus en raison de leurs préoccupations éthiques d’inclure des patients gravement malades dans le groupe témoin (45). Cette décision a entraîné un déséquilibre marqué dans la gravité de la maladie entre ces groupes de patients hospitalisés. Cependant, malgré le déséquilibre de la gravité de la maladie entre les groupes et le petit nombre de patients inclus, des différences bénéfiques dans les résultats ont été observées, mais toutes n’ont pas atteint la signification statistique. Par exemple, on a constaté une réduction importante du taux de progression de la maladie (9 % contre 31,8 %, P = 0,15) et, surtout, une différence importante en termes de mortalité parmi les groupes de patients gravement malades, qui a atteint un seuil de signification statistique (0 % contre 27,3 %, P = 0,052). Un autre résultat important a été le taux de mortalité relativement faible de 18 % constaté dans le sous-ensemble des patients gravement malades, qui ont tous été traités par l’ivermectine.

Un récent ECR iranien a révélé une réduction spectaculaire de la mortalité avec l’utilisation de l’ivermectine65 . Parmi les multiples bras de traitement à l’ivermectine (différentes stratégies de dosage de l’ivermectine ont été utilisées dans les bras d’intervention), la mortalité moyenne était de 3,3 %, alors que la mortalité moyenne dans les bras de soins standard et de placebo était de 18,8 %, avec un odds ratio (OR) de 0,18 (IC 95 % 0,06-0,55, P < 0,05).

Spoorthi64 et Sasanak ont réalisé un essai prospectif sur 100 patients hospitalisés. Ils ont traité 50 d’entre eux avec de l’ivermectine et de la doxycycline, tandis que les 50 témoins ont reçu un placebo composé de vitamine B6. Bien qu’aucun décès n’ait été signalé dans l’un ou l’autre groupe, le groupe traité à l’ivermectine présentait une durée de séjour à l’hôpital plus courte (3,7 jours contre 4,7 jours, P = 0,03) et un temps plus court pour la résolution complète des symptômes (6,7 jours contre 7,9 jours, P = 0,01), ce qui est statistiquement significatif.

La plus grande étude d’OCT (n = 280) chez des patients hospitalisés a été réalisée par Rajter et al aux Broward Health Hospitals en Floride et a été récemment publiée dans la grande revue médicale Chest (43). Ils ont réalisé un OCT rétrospectif en utilisant une conception appariée par propension sur 280 patients consécutifs traités et ont comparé ceux traités avec l’ivermectine à ceux qui ne l’étaient pas. Cent soixante-treize patients ont été traités à l’ivermectine (160 ont reçu une dose unique et 13 ont reçu une seconde dose au jour 7) tandis que 107 ne l’ont pas été.63 Dans les comparaisons de cohortes non appariées et appariées selon la propension, une mortalité similaire, importante et statistiquement significative a été constatée chez les patients traités à l’ivermectine (15,0 % contre 25,2 %, P =0,03). En outre, dans le sous-groupe de patients présentant une atteinte pulmonaire sévère, la mortalité était profondément réduite lorsqu’ils étaient traités par l’ivermectine (38,8 % contre 80,7 %, P =0,001).

Un autre OCT de grande envergure, réalisé au Bangladesh, a comparé 115 patients traités à l’ivermectine à une cohorte de soins standard composée de 133 patients.51 Malgré une proportion significativement plus élevée d’hommes dans le groupe ivermectine (c’est-à-dire avec des taux de survie inférieurs bien décrits dans le COVID), les groupes étaient par ailleurs bien appariés, et pourtant la diminution de la mortalité était statistiquement significative (0,9 % contre 6,8 %, P < 0,05). La plus grande étude OCT est une étude brésilienne, publiée sous forme de lettre à l’éditeur et incluant près de 1500 patients.66 Bien que les données primaires n’aient pas été fournies, ils ont rapporté que chez 704 patients hospitalisés traités avec une dose unique de 0,15 mg/kg d’ivermectine, comparés à 704 témoins, la mortalité globale a été réduite (1,4% contre 8,5%, HR 0,2, 95% CI 0,12-0,37, P < 0,0001). De même, chez les patients sous ventilation mécanique, la mortalité était également réduite (1,3 % contre 7,3 %). Une petite étude menée à Bagdad, en Irak, a comparé 16 patients traités à l’ivermectine à 71 témoins.52 Cette étude a également signalé une réduction significative de la durée d’hospitalisation (7,6 jours contre 13,2 jours, P < 0,001) dans le groupe ivermectine. Dans une étude portant sur les 1000 premiers patients traités dans un hôpital en Inde, on a constaté que chez les 34 patients traités avec l’ivermectine seule, tous se sont rétablis et ont pu quitter l’hôpital, alors que chez plus de 900 patients traités avec d’autres agents, la mortalité globale était de 11,1 %70.

Les auteurs de l’étude ont effectué des méta-analyses des essais de traitement contrôlés susmentionnés en se concentrant sur les deux résultats cliniques importants : le délai de guérison clinique et la mortalité (figures 2 et 3). Les signaux cohérents et reproductibles conduisant à des bénéfices globaux importants et statistiquement significatifs dans les deux modèles d’étude sont remarquables, surtout si l’on considère que dans plusieurs des études, le traitement a été initié tardivement dans l’évolution de la maladie.



FIGURE 2.
FIGURE 2. : Méta-analyse du résultat du délai de guérison clinique à partir des essais contrôlés du traitement à l’ivermectine dans COVID-19. OBS, étude observationnelle ; RCT, essai contrôlé randomisé. Symboles : Carrés : Indiquent l’effet du traitement d’une étude individuelle. Gros diamant : Reflète le résumé de la conception de l’étude juste au-dessus. Petit losange : Somme des effets de tous les plans d’étude. La taille de chaque symbole est en corrélation avec la taille de l’intervalle de confiance autour de l’estimation ponctuelle de l’effet de traitement, les plus grandes tailles indiquant un intervalle de confiance plus précis.


FIGURE 3.FIGURE 3.: 
FIGURE 3.. : Méta-analyse du résultat de la mortalité à partir d’essais contrôlés du traitement à l’ivermectine dans COVID-19. OBS, étude observationnelle ; RCT, essai contrôlé randomisé. Symboles : Carrés : Indiquent l’effet du traitement d’une étude individuelle. Gros diamant : Reflète le résumé de la conception de l’étude juste au-dessus. Petit losange : Somme des effets de tous les plans d’étude. La taille de chaque symbole est en corrélation avec la taille de l’intervalle de confiance autour de l’estimation ponctuelle de l’effet de traitement, les plus grandes tailles indiquant un intervalle de confiance plus précis.

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Kory, Pierre MD1,*; Meduri, Gianfranco Umberto MD2; Varon, Joseph MD3; Iglesias, Jose DO4; Marik, Paul E. MD5

American Journal of Therapeutics

Mai-Juin 2021