Voici encore une étude démontrant qu’il existe des possibilités de traiter le covid19 de manière précoce mais qui  va être ignorée par les morticoles des plateaux télé. En France, à ce jour, l’Assistance Publique ne prescrit qu’un seul médicament, le paracétamol ! Rappelons la publication d’un article de l’agence de propagande AFP qui niait l’efficacité de ce médicament dans le traitement de la maladie. Comme si cette agence de presse avait les capacités intellectuelles et techniques de juger d’une telle question en si peu de temps ! Ceci relève de la pure propagande et de la diffusion de fausses nouvelles, aux conséquences gravissimes sur la santé publique. Pas de panique, cette agence de propagande va aisément vous offrir les analyses d’un médecin corrompu par Big Pharma qui va vous expliquer que cette étude randomisée en double aveugle comporte de nombreux biais, bla… bla… bla…


Résumé

Arrière-plan

Plusieurs rapports préliminaires de patients admis à l’hôpital avec COVID-19 ont montré que les patients atteints de maladie respiratoire chronique étaient significativement sous-représentés dans ces cohortes. Nous avons émis l’hypothèse que l’utilisation généralisée de glucocorticoïdes inhalés chez ces patients était responsable de cette découverte, et avons testé si les glucocorticoïdes inhalés seraient un traitement efficace pour le COVID-19 précoce.

Méthodes

Nous avons réalisé un essai contrôlé randomisé en ouvert, en groupes parallèles, de phase 2 (stéroïdes dans COVID-19; STOIC) sur le budésonide inhalé, par rapport aux soins habituels, chez des adultes dans les 7 jours suivant l’apparition des symptômes légers du COVID-19. L’essai a été réalisé dans la communauté d’Oxfordshire, au Royaume-Uni. Les participants ont été assignés au hasard au budésonide inhalé ou aux soins habituels stratifiés selon l’âge (≤40 ans ou> 40 ans), le sexe (homme ou femme) et le nombre de comorbidités (≤1 et ≥2). La randomisation a été effectuée en utilisant la génération de séquences aléatoires dans la randomisation par blocs dans un rapport 1: 1. La poudre sèche de budésonide a été administrée à l’aide d’un turbohaler à une dose de 800 μg par actionnement. Les participants ont été invités à prendre deux inhalations deux fois par jour jusqu’à la résolution des symptômes. Le critère d’évaluation principal était la visite de soins d’urgence liée au COVID-19, y compris l’évaluation au service des urgences ou l’hospitalisation, analysé à la fois pour les populations per protocole et en intention de traiter (ITT). Les critères de jugement secondaires étaient la récupération clinique autodéclarée (résolution des symptômes), les symptômes viraux mesurés à l’aide du Common Cold Questionnare (CCQ) et du InFLUenza Patient Reported Outcome Questionnaire (FLUPro), la température corporelle, les saturations sanguines en oxygène et le virus SRAS-CoV-2. charge. L’essai a été arrêté prématurément après qu’une revue statistique indépendante a conclu que les résultats de l’étude ne changeraient pas avec la poursuite du recrutement des participants. Cet essai est enregistré auprès de saturations sanguines en oxygène et charge virale du SRAS-CoV-2. L’essai a été arrêté prématurément après qu’une revue statistique indépendante a conclu que les résultats de l’étude ne changeraient pas avec la poursuite du recrutement des participants. Cet essai est enregistré auprès de saturations sanguines en oxygène et charge virale du SRAS-CoV-2. L’essai a été arrêté prématurément après qu’une revue statistique indépendante a conclu que les résultats de l’étude ne changeraient pas avec la poursuite du recrutement des participants. Cet essai est enregistré auprès de ClinicalTrials.gov , NCT04416399 .

Résultats

Du 16 juillet au 9 décembre 2020, 167 participants ont été recrutés et évalués pour leur éligibilité. 21 ne répondaient pas aux critères d’éligibilité et ont été exclus. 146 participants ont été assignés au hasard – 73 aux soins habituels et 73 au budésonide. Pour la population per protocole (n = 139), le critère de jugement principal est survenu chez dix (14%) des 70 participants du groupe budésonide et un (1%) des 69 participants du groupe de soins habituels (différence de proportions 0 · 131 , IC à 95% de 0. 043 à 0. 218; p = 0. 004). Pour la population en ITT, le critère de jugement principal est survenu chez 11 (15%) participants du groupe de soins habituels et deux (3%) participants du groupe budésonide (différence de proportions 0 · 123, IC à 95% 0 · 033 à 0 · 213 ; p = 0 · 009). Le nombre nécessaire à traiter avec du budésonide inhalé pour réduire la détérioration du COVID-19 était de huit vs 8 jours [7 à 11] dans le groupe de soins habituels ; test du log-rank p = 0 · 007). La proportion moyenne de jours avec fièvre au cours des 14 premiers jours était plus faible dans le groupe budésonide (2%, ET 6) que dans le groupe de soins habituels (8%, ET 18; test de Wilcoxon p = 0,051) et la proportion de les participants ayant au moins 1 jour de fièvre étaient plus faibles dans le groupe budésonide que dans le groupe de soins habituels. Des antipyrétiques au besoin ont été nécessaires pendant moins de jours dans le groupe budésonide par rapport au groupe de soins habituels (27% [IQR 0–50] vs50% [15–71]; p = 0 · 025) Moins de participants assignés au hasard au budésonide présentaient des symptômes persistants aux jours 14 et 28 par rapport aux participants recevant des soins habituels (différence de proportions 0 · 204, IC à 95% 0 · 075 à 0 · 334; p = 0 · 003 ). La variation moyenne du score total du CCQ et du FLUPro sur 14 jours était significativement meilleure dans le groupe budésonide par rapport au groupe de soins habituels (différence moyenne CCQ −0 · 12, IC à 95% −0 · 21 à −0 · 02 [p = 0 · 016]; différence moyenne FLUPro -0 · 10, IC à 95% -0 · 21 à -0 · 00 [p = 0 · 044]). Les saturations sanguines en oxygène et la charge de SRAS-CoV-2, mesurées par le seuil de cycle, n’étaient pas différentes entre les groupes. Le budésonide était sûr, avec seulement cinq (7%) participants ayant signalé des événements indésirables spontanément résolutifs.

Interprétation

L’administration précoce de budésonide inhalé a réduit la probabilité d’avoir besoin de soins médicaux urgents et réduit le temps de récupération après un COVID-19 précoce.

Financement

Institut national de recherche en santé Centre de recherche biomédicale et AstraZeneca.

Introduction

La pandémie de COVID-19 est la pandémie la plus grave qui se soit produite en plus de 100 ans, avec une mortalité et une morbidité substantielles dans le monde. Autre que l’âge, l’obésité et le sexe,pas de prédicteurs clairs qui auront besoin de soins hospitaliers chez les patients atteints de COVID-19. L’apparition du COVID-19 est généralement légère,offrant une fenêtre potentielle d’intervention avant le développement d’une maladie grave.

À ce jour, la majorité des études se sont concentrées sur l’investigation et le traitement des patients admis à l’hôpital avec un COVID-19 sévère.

Cependant, il y a peu de connaissances sur les cibles thérapeutiques au début du COVID-19 pour prévenir la progression et la détérioration clinique, bien que des cibles telles que les anticorps monoclonaux soient à l’étude.

Dans les premiers rapports de Chine,Italie,et les USAdécrivant les patients atteints de COVID-19 admis à l’hôpital, les patients souffrant d’asthme et de bronchopneumopathie chronique obstructive (MPOC) étaient significativement sous-représentés. Nous avons émis l’hypothèse que cette sous-représentation pourrait être due à l’utilisation généralisée de glucocorticoïdes inhalés chez ces patients.

En outre, la principale indication de l’utilisation de glucocorticoïdes inhalés chez les patients souffrant d’asthme et de BPCO est de réduire les exacerbations, souvent reconnues comme d’origine virale.

Des études in vitro ont montré que les glucocorticoïdes inhalés réduisent la réplication du SRAS-CoV-2 dans les cellules épithéliales des voies respiratoires,en plus de la régulation négative de l’expression des gènes ACE2 et TMPRSS2 , qui sont essentiels pour l’entrée des cellules virales.

Ici, nous présentons l’analyse des stéroïdes dans l’essai COVID-19 (STOIC), un essai de phase 2 conçu pour évaluer l’efficacité du budésonide glucocorticoïde inhalé largement utilisé chez les personnes atteintes de COVID-19 précoce dans la communauté. Nous avons examiné l’effet du budésonide inhalé sur la probabilité de soins urgents ou d’hospitalisation, la récupération clinique et les paramètres physiologiques tels que la température et l’oxygénation. Nous avons également évalué l’effet du budésonide inhalé sur la charge virale du SRAS-CoV-2.

Méthodes

 Conception de l’étude et participants

STOIC était un essai clinique de phase 2 randomisé, ouvert, en groupes parallèles, réalisé dans la communauté d’Oxfordshire, au Royaume-Uni. L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de la recherche de Fulham London (20 / HRA / 2531) et la National Health Research Authority. Le protocole est disponible en ligne .
Les adultes âgés de plus de 18 ans présentant des symptômes de COVID-19 (nouvelle toux et fièvre ou anosmie, ou les deux) dans les 7 jours étaient éligibles pour l’inclusion. Les participants ont été exclus s’ils avaient une utilisation récente (dans les 7 jours) de glucocorticoïdes inhalés ou systémiques ou s’ils avaient une allergie connue ou une contre-indication au budésonide inhalé. Le recrutement pour l’étude s’est fait via les réseaux locaux de soins primaires, les sites de test COVID-19 locaux et via la publicité multicanal. Les volontaires ont pu contacter le personnel de l’étude via les numéros de téléphone ou par e-mail annoncés, et toutes les informations des participants étaient accessibles au public sur le site Web de l’ étude .
Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit.

 Randomisation

Les participants ont été répartis au hasard vers les soins habituels ou le budésonide, stratifiés selon l’âge des participants (≤40 ans ou> 40 ans), le sexe et le nombre de comorbidités (≤1 ou ≥2). La séquence de randomisation a été créée en utilisant une fonction de génération de nombres aléatoires et l’attribution à chaque groupe a été effectuée par randomisation par blocs dans un rapport de 1: 1. Le budésonide était ouvert.

 Procédures

Les participants qui répondaient aux critères d’inclusion ont été assignés au hasard aux soins habituels ou à une intervention avec un inhalateur de poudre sèche de budésonide (Pulmicort Turbuhaler, AstraZeneca, Göteborg, Suède) à une dose de 800 μg (deux bouffées) deux fois par jour. Les soins habituels étaient une thérapie de soutien, le National Health Service (NHS) conseillant aux patients présentant des symptômes du COVID-19 de prendre des antipyrétiques pour les symptômes de fièvre (produits contenant du paracétamol ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que l’aspirine et l’ibuprofène) et du miel. pour les symptômes de toux.
Les participants ont été vus à leur domicile lors de la randomisation (jour 0), jour 7 et jour 14 par une infirmière de recherche respiratoire formée pour obtenir un consentement éclairé écrit, fournir des inhalateurs et recueillir des écouvillons nasopharyngés (auto-effectués) pour SRAS-CoV-2 RT -Tests de RCP ( annexe p 2 ).
Chaque participant a reçu un journal des symptômes sur papier, un oxymètre de pouls étalonné et un thermomètre pour la surveillance quotidienne à domicile. Tous les participants ont été contactés quotidiennement par téléphone pour enregistrer la saturation en oxygène et la température, et pour être évalués pour tout événement indésirable par l’équipe de l’étude. On a demandé aux participants attribués au budésonide d’arrêter de prendre l’inhalateur lorsqu’ils sentaient qu’ils s’étaient rétablis (récupération des symptômes autodéclarés) ou s’ils atteignaient le critère de jugement principal; tous les participants ont cessé la surveillance quotidienne (y compris les appels téléphoniques quotidiens) lorsque les symptômes avaient disparu (récupération des symptômes autodéclarée) ou si le résultat principal était atteint. Au jour 28, tous les participants à l’étude ont été vus dans le centre d’essai et des tests sériques d’anticorps anti-SRAS-CoV-2 ont été effectués.

 Résultats

Le critère de jugement principal était défini comme les visites de soins d’urgence liées au COVID-19, y compris l’évaluation au service des urgences ou l’hospitalisation. Pendant la pandémie, le public britannique a été encouragé à contacter une ligne de conseil téléphonique du gouvernement avant de se rendre au service des urgences, et des centres de médecine générale spécifiques au COVID-19 ont été créés pour les patients qui se détérioraient à domicile pour recevoir un traitement médical, y compris un transfert à l’hôpital .

Les critères de jugement secondaires étaient la récupération clinique, telle que définie par le temps autodéclaré de résolution des symptômes; symptômes viraux mesurés par le Common Cold Questionnaire (CCQ)et le résultat signalé par les patients atteints de grippe (FLUPro)questionnaire ; saturations sanguines en oxygène et température corporelle; et charge virale du SRAS-CoV-2.

 Analyses statistiques

Des statistiques descriptives ont été utilisées pour les variables entre les groupes du groupe budésonide et du groupe de soins habituels. Des tests statistiques paramétriques ou non paramétriques appropriés ont été effectués. Pour les variables continues, la différence entre les traitements dans les moyennes ou médianes et l’IC à 95% correspondant ont été rapportées. Pour les variables continues, les modèles ANCOVA à facteur fixe ( tests t ) ajustés pour le traitement, le groupe d’âge (> 40 ans ou ≤40 ans), le sexe, le nombre de comorbidités (≤1 ou ≥2) et les tests de base ou de somme des rangs de Wilcoxon ont été appliqués pour comparer le groupe budésonide et le groupe de soins habituels. Pour les variables catégorielles, le nombre et le pourcentage de patients dans chaque catégorie ont été rapportés pour chaque groupe de traitement et χ 2des tests ont été utilisés pour comparer les groupes de traitement. Les IC pour la différence de proportion étaient par approximation normale (Wald). Le temps jusqu’à la récupération clinique autodéclarée et la récupération des symptômes FLUPro ont été analysés à l’aide de la méthode de Kaplan – Meier et présentés comme le temps médian jusqu’à l’événement avec des IC à 95%. Les comparaisons entre les deux groupes ont été effectuées avec le test du log-rank; les participants qui n’avaient pas eu d’événement de résultat principal à 28 jours ont été censurés. Une analyse de sensibilité pour les participants ayant une infection confirmée par le SRAS-CoV-2 a également été effectuée pour le critère de jugement principal. Tous les tests ont été effectués à un niveau de signification bilatéral de 5% et tous les résultats comparatifs sont présentés sous forme de statistiques récapitulatives avec des IC à 95% et rapportés conformément à la déclaration CONSORT. Les données manquantes des visites d’étude et du suivi quotidien ont été traitées par la dernière observation reportée pour la température, saturations en oxygène et temps de résolution des symptômes FLUPro. Pour le score total FLUPro et les graphiques de séries chronologiques de domaines individuels, les données manquantes ont été traitées par la dernière observation reportée ou par l’imputation d’un score nul pour la résolution des symptômes autodéclarés. Moins de 1% des données ont été jugées manquantes. Les simulations stochastiques post-hoc d’un essai virtuel avec le même plan d’étude, le même critère d’évaluation principal et la même durée, et la détection communautaire sont présentées dans leur intégralité dans le annexe (pp 3–4 ). Toutes les valeurs p sont signalées avec un maximum de trois décimales. De plus amples détails sont disponibles en annexe (pp 3–4 ).

Au début de l’étude en mars 2020 et en utilisant les données publiées disponibles à l’époque,nous avons supposé que 20% de tous les cas de COVID-19 étaient graves et nécessiteraient une hospitalisation. En utilisant une puissance de 80% au niveau 0 · 05, nous avons exigé que 199 patients dans chaque groupe montrent une réduction de 50% des visites de soins urgents ou des hospitalisations. Le critère de jugement principal a été analysé à la fois pour la population per protocole et en intention de traiter (ITT). La population per protocole a été définie comme la population ayant reçu le traitement de l’étude et ayant au moins 1 jour d’observations à l’étude. La population ITT a été définie comme l’ensemble des participants randomisés dans un groupe d’étude.

L’équipe d’étude a demandé un examen par un comité de suivi statistique indépendant le 9 décembre 2020, en raison de la réduction du recrutement après le deuxième verrouillage national en Angleterre, de la mise en œuvre du vaccin COVID-19 et de la considération éthique du résultat principal. Des critères d’arrêt a priori ont été utilisés pour déterminer la futilité d’un nouveau recrutement ( annexe p 20 ). Les progiciels statistiques R version 4, Gauss version 21 et SAS version 9.4 ont été utilisés.
L’essai est enregistré auprès de ClinicalTrials.gov , NCT04416399 .

 Rôle de la source de financement

L’étude a été financée par le Centre de recherche biomédicale de l’Institut national de recherche en santé (NIHR) et AstraZeneca (Göteborg, Suède). Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la conception de l’étude, la collecte de données, l’analyse des données, l’interprétation des données, la rédaction de l’article ou la décision de publier l’étude.

Résultats

Du 16 juillet au 9 décembre 2020, 167 participants ont été recrutés et évalués pour leur éligibilité. 21 ne répondaient pas aux critères d’éligibilité et ont été exclus. 146 participants ont été assignés au hasard – 73 aux soins habituels et 73 au budésonide. 139 participants ont été inclus dans l’analyse per protocole, avec 70 participants dans le groupe budésonide et 69 participants dans le groupe de soins habituels ( figure 1 ). 146 participants ont été inclus dans l’analyse ITT, 73 participants dans le groupe budésonide et 73 participants dans le groupe de soins habituels Les caractéristiques des participants étaient similaires entre les groupes d’étude, comme indiqué dans le tableau ( annexe p 6). L’infection par le SRAS-CoV-2, mesurée par RT-PCR, a été détectée chez 137 participants (94%). Une conversion sérologique a été détectée dans 67 (55%) des 122 échantillons. La durée médiane des symptômes avant la randomisation était de 3 jours (IQR 2-4). Le délai médian de résolution des symptômes était de 7 jours (5–11). Le budésonide a été pris pendant une durée médiane de 7 jours (4–10).

Figure miniature gr1
Figure 1 Profil d’essai

 


Tableau Caractéristiques des participants à l’étude dans la population per protocole au moment de l’inscription à l’étude
Budésonide (n = 70) Soins habituels (n = 69)
Années d’âge

44 (19–71) 46 (19–79)
Sexe
Femelle 39 (56%) 41 (59%)
Homme 31 (44%) 28 (41%)
Race ou origine ethnique
blanc 65 (93%) 64 (93%)
Non-blanc 5 (7%) 5 (7%)
Indice de masse corporelle, kg / m2 27 (4 · 9) 26 (4 · 6)
Nombre de comorbidités

1 (0–2) 1 (0–1)
Maladie cardiovasculaire 6 (9%) 6 (9%)
Diabète 3 (4%) 4 (6%)
Antécédents d’asthme passés ou actuels 11 (16%) 10 (14%)
Durée des symptômes, jours

3 (2–5) 3 (2–4)
Preuve du statut COVID-19-positif 66 (94%) 65 (94%)
Présence de symptômes au départ
Toux 55 (79%) 48 (70%)
Fièvre 49 (70%) 44 (64%)
Mal de crâne 40 (57%) 38 (55%)
Fatigue 32 (46%) 23 (33%)
Perte de l’odorat ou du goût 25 (36%) 30 (43%)
Symptômes gastro-intestinaux 11 (16%) 12 (17%)
Essoufflement 11 (16%) 11 (16%)
Myalgie 6 (9%) 10 (14%)
Symptômes nasaux 3 (4%) 5 (7%)
Gorge irritée 0 (0%) 2 (3%)
Douleur ou oppression thoracique 4 (6%) 1 (1%)
Autre 7 (10%) 8 (12%)
Température la plus élevée enregistrée, ° C

36 · 6 (36 · 2–37 · 1) 36 · 6 (35 · 5–38 · 3)
Oxygénation la plus basse enregistrée, pourcentage de saturation

96% (95–97) 96% (95–97)
Seuil du cycle viral du SRAS-CoV-2

32 · 6 (22 · 4–39 · 4) 31 · 8 (15 · 6–40 · 0)
Les données sont la moyenne (ET) ou n (%), sauf indication contraire.
* Moyenne (plage).
† Médiane (IQR).
‡ Lors de la randomisation.

L’essai a été arrêté prématurément après qu’une revue statistique indépendante ait conclu que les résultats de l’étude ne changeraient pas avec le recrutement supplémentaire des participants.
Des simulations par bootstrap ont été réalisées pour déterminer la puissance conditionnelle pour une évaluation d’un arrêt précoce, en utilisant les décisions a priori décrites en annexe (p 20) . La puissance estimée était supérieure à 99% en utilisant à la fois la population totale (n = 124) et, au moment de la simulation, l’analyse de sensibilité pour le sous-groupe connu de patients positifs au SRAS-CoV-2 (n = 78).
Pour la population ITT, le critère de jugement principal est survenu chez 11 participants (15%) du groupe de soins habituels et deux (3%) participants du groupe budésonide (différence de proportion 0 · 123, IC à 95% 0 · 033–0 · 213 ; p = 0 · 009). Dans l’analyse per protocole, le critère de jugement principal est survenu chez dix (14%) participants dans le groupe de soins habituels et un (1%) participant dans le groupe budésonide (différence de proportions 0 · 131, IC à 95% 0 · 043–0 · 218; p = 0 · 004), indiquant une réduction relative du risque de 91% pour le budésonide. Le nombre de patients à traiter avec du budésonide inhalé pour réduire les soins d’urgence ou l’hospitalisation liés au COVID-19 était de huit. Analyse de sensibilité chez les participants avec COVID-19 confirmé (huit [14%] dans le groupe de soins habituels vsun [2%] dans le groupe budésonide), a montré que la différence de proportions était de 0 · 125 (IC à 95% 0 · 035–0 · 216; p = 0 · 007). Il n’y avait aucune différence entre les participants ayant un événement de résultat principal par rapport aux participants sans événement de résultat principal ( annexe p 7). Pour tous les événements de résultat principal dans la population per protocole, trois participants étaient essoufflés symptomatiquement avec des saturations en oxygène inférieures à 94%; un a développé une acidocétose diabétique; un a développé une lésion rénale aiguë; on avait soupçonné une embolie pulmonaire; un avait des fractures des côtes soupçonnées; trois ont été vus au moins deux fois par un médecin généraliste en dehors des heures de travail (dont un participant du groupe budésonide); et l’un a été vu par une équipe paramédicale le jour 6, puis revu par un médecin généraliste le jour 8 et envoyé au service des urgences, où ils ont été directement admis à l’unité respiratoire haute dépendance, nécessitant une ventilation continue à pression positive pendant 8 jours. Tous les participants non admis à l’hôpital ont eu des vérifications téléphoniques quotidiennes avec l’équipe de médecins généralistes du hub COVID.
Dans la population per protocole, la récupération clinique autodéclarée a été 1 jour plus rapide avec le budésonide par rapport aux soins habituels (médiane de 7 jours [IC à 95% 6–9] vs 8 jours [7–11]; test du log-rank p = 0 · 007; figure 2 ). Le délai moyen de récupération était de 8 jours (SD 5) dans le groupe budésonide et de 12 jours (SD 8) dans le groupe de soins habituels. Une analyse de sensibilité plus poussée pour la récupération clinique chez les participants avec une infection confirmée par le SRAS-CoV-2 a montré des temps médians similaires à la récupération (7 jours [IC à 95% 6–9] vs 8 jours [7–10]; p = 0 · 012; annexe p dix). Au jour 14, des symptômes autodéclarés étaient présents chez sept (10%) participants assignés au budésonide au hasard par rapport à 21 (30%) participants assignés au hasard aux soins habituels (différence de proportion 0 · 204, IC à 95% 0 · 075–0 · 334; p = 0 · 003).

Figure miniature gr2
Figure 2 Temps de récupération clinique autodéclaré de la population per protocole en utilisant la censure des données pour le résultat principal

Dans la population per protocole, la proportion moyenne de jours avec fièvre documentée (≥ 37 · 5 ° C) au cours des 14 premiers jours, était de 2% (ET 6) dans le budésonide et de 8% (18) dans les soins habituels groupes (test de Wilcoxon p = 0,051; médiane de Hodge-Lehmann 0%, IC à 95% 0 à 0). Huit (11%) participants au budésonide et 16 (23%) participants du groupe de soins habituels avaient au moins 1 jour de fièvre (différence de proportion 0,067, IC à 95% −0,678 à 0,242; p = 0 · 076). Les graphiques en violon montrant la distribution des températures les plus élevées regroupées sont présentés dans la figure 3 , démontrant une moyenne statistiquement plus élevée dans le groupe de soins habituels (différence moyenne 0,49, IC à 95% de 0,32 à 0,66; p <0,001). Les graphiques de température par rapport au jour de la randomisation ont montré que la température chutait plus rapidement dans le budésonide par rapport au groupe de soins habituels (annexe p 11 ). La proportion médiane du nombre total de jours pendant lesquels les participants ont eu besoin d’antipyrétiques au besoin (paracétamol, aspirine ou ibuprofène) dans les groupes budésonide était de 27% (IQR 0–50) et dans le groupe de soins habituels était de 50% (15–71; test de Wilcoxon p = 0 · 025).

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Figure 3 Diagrammes pour violon des températures maximales (maximales) regroupées dans le groupe budésonide et soins habituels

La résolution des symptômes au jour 14, telle que définie par le manuel d’utilisation de FLUPro, est survenue chez 55 (82%) participants du groupe budésonide et 49 (72%) participants du groupe de soins habituels (différence de proportions 0 · 100, IC à 95% – 0 · 040 à 0 · 241; p = 0 · 166); alors que le délai médian de résolution des symptômes mesuré par le FLUPro était de 3 jours (IC à 95% 2 à 5) dans le groupe budésonide et de 4 jours (3 à 6) dans le groupe de soins habituels (test du log-rank p = 0 · 080 ; annexe p 12 ). La variation moyenne du score total FLUPro entre les jours 0 et 14 dans le groupe budésonide était de −0 · 65 (−0 · 80 à −0 · 50) et dans le groupe de soins habituels était de −0 · 54 (−0 · 69 à – 0 · 40; différence moyenne de −0 · 10, IC à 95% de −0 · 21 à −0 · 00; p = 0 · 044). Les scores FLUPro quotidiens moyens pour la charge totale des symptômes et les domaines individuels sont indiqués dans la figure 4.. L’évolution moyenne des domaines FLUPro a montré que les symptômes systémiques étaient significativement plus importants dans le budésonide par rapport aux soins habituels ( annexe p 8 ). La variation moyenne du score total CCQ entre les jours 0 et 14 dans le groupe budésonide était de −0 · 49 (IC à 95% −0 · 63 à −0 · 35) et dans le groupe de soins habituels était de −0 · 37 (−0 · 51 à −0 · 24; différence moyenne −0 · 12, IC à 95% −0 · 21 à −0 · 02; p = 0 · 016). Le score moyen quotidien des symptômes CCQ est présenté en annexe (p 13) .

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Figure 4 Scores moyens quotidiens sur 14 jours en utilisant le questionnaire FLUPro

La proportion de jours avec des saturations en oxygène de 94% ou moins, au cours des 14 premiers jours, était de 19% (ET 24) dans le groupe budésonide et de 22% (27) dans le groupe de soins habituels (test de Wilcoxon p = 0,627; Médiane de Hodge-Lehmann 0, IC à 95% −0 · 07 à 0). Au cours des 14 premiers jours, 41 (59%) participants du groupe budésonide et 40 participants (58%) du groupe de soins habituels ont eu au moins 1 jour avec des saturations en oxygène de 94% ou moins (différence de proportions 0 · 006, 95 IC% −0 · 158 à 0 · 170; p = 0 · 943).
Le seuil de cycle médian de la charge virale SARS-CoV-2 nasopharyngée au jour 0 était de 32 · 1 (IQR 21 · 7–40 · 0), le jour 7 était de 35 · 3 (32 · 4 à ​​40 · 0) et le jour 14 était 36 · 4 (34 · 2 à 40 · 0). La réduction du seuil de cycle était significativement différente entre les visites 1 et 2 pour les deux groupes d’étude (Wilcoxon appariés paires p = 0 · 063 budésonide, p = 0 · 004 soins habituels; annexe p 14 ); mais pas entre les groupes (la variation moyenne entre les visites 1 et 2 dans le budésonide était de 3 · 20 [IC à 95% 0 · 46 à 5 · 94] et les soins habituels étaient de 3 · 75 [1 · 00 à 6 · 50]; différence moyenne −0 · 55, IC à 95% -2 · 39 à 1 · 29; p = 0 · 554).
Le profil de sécurité du budésonide était conforme aux attentes, avec un événement indésirable signalé chez cinq participants (quatre avaient mal à la gorge; un avait des étourdissements). Chacun de ces problèmes s’est résolu spontanément et complètement à l’arrêt du budésonide.
Des simulations stochastiques, dans une conception d’étude post-hoc de jumeaux virtuels, ont montré que l’odds ratio quotidien d’atteindre le résultat principal, avec le budésonide réduit d’un facteur significatif de 30 fois ( figure 5 ).

Figure miniature gr5
Figure 5 Simulation stochastique post-hoc du rapport de cotes quotidien pour atteindre le résultat principal

Discussion

Nous avons montré que le glucocorticoïde budésonide inhalé, administré pendant une courte durée, pourrait être un traitement efficace du COVID-19 précoce chez l’adulte. Cet effet, avec une réduction relative de 91% de la détérioration clinique, équivaut à l’efficacité observée après l’utilisation des vaccins COVID-19

et supérieur à celui rapporté dans tous les traitements utilisés chez les patients hospitalisés et les patients atteints de COVID-19 sévère.

Notre étude a montré une incidence de 14% des besoins urgents en soins de santé et est cohérente avec d’autres études communautaires.

Nos résultats indiquent que les événements primaires n’étaient pas des événements bénins, bien qu’ils se soient produits chez des participants âgés en moyenne de 45 ans présentant un spectre de complications du COVID-19 allant de la détérioration d’un état prémorbide (acidocétose diabétique) à la nécessité d’une assistance respiratoire prolongée. . Bien qu’il existe une indication pour cibler la population à risque de maladie grave, comme les patients plus âgés et plus fragiles atteints d’une infection par le SRAS-CoV-2, le contexte réel montre que la majorité de la population qui contractera le COVID-19 n’est pas âgée. , et seulement 9% de la population mondiale a plus de 65 ans.

De plus, il serait contraire à l’éthique d’ignorer les symptômes et d’omettre le traitement pour une personne plus jeune qui a un risque plus faible de la population de COVID-19 sévère. Au cours de l’étude, l’approche de gestion locale du COVID-19 a changé pour diriger les patients vers les hubs COVID-19 au lieu de la fréquentation des services d’urgence. Malgré cela, nous avons pu voir que la majorité des événements de résultat primaire nécessitaient une évaluation hospitalière.

Les critères d’inclusion généraux rendent cette intervention d’étude pertinente pour les systèmes de soins de santé du monde entier. Le budésonide inhalé est un traitement simple, sûr, bien étudié, peu coûteux et largement disponible. Le nombre de participants nécessaires pour traiter pour éviter une utilisation accrue des ressources de soins de santé est de huit, et combiné à la courte période de traitement nécessaire pour obtenir un bénéfice, cela en fait une intervention potentiellement abordable et évolutive pour le COVID-19 précoce. Cela est particulièrement important dans les pays à faible revenu et à revenu intermédiaire où la majorité des traitements COVID-19 actuellement approuvés sont peu susceptibles d’atteindre les patients en raison de la variabilité des systèmes de soins de santé.

Par exemple, bien que la dexaméthasone soit un médicament largement disponible et peu coûteux, avec une efficacité dans la réduction de la mortalité dans le COVID-19 lié aux soins sévères et intensifs,

et il existe un potentiel pour des cibles d’anticorps monoclonaux au début du COVID-19,

ceci n’est malheureusement pas pertinent dans les pays où les soins intensifs, la capacité hospitalière ou les systèmes de soins de santé sont limités.

En outre, dans les pays à revenu élevé, le budésonide inhalé pourrait servir de complément pour réduire la pression sur les systèmes de soins de santé jusqu’à ce qu’une vaccination généralisée contre le SRAS-CoV-2 puisse être réalisée. En outre, il est peu probable que l’efficacité du budésonide inhalé soit affectée par une variante émergente du SRAS-CoV-2, ce qui a été une source de préoccupation lors de la mise en œuvre du vaccin.

Nous avons sélectionné cette intervention thérapeutique en raison de l’observation inattendue d’une sous-représentation des patients souffrant d’asthme et de BPCO avec COVID-19 sévère.

Ce résultat des premières cohortes hospitalisées à Wuhan

était en contradiction avec les précédentes pandémies virales respiratoires, comme la grippe H1N1.

Le traitement commun entre ces maladies pulmonaires est les glucocorticoïdes inhalés, sous forme de mono, double ou triple constituant. En outre, les glucocorticoïdes inhalés font partie des médicaments les plus prescrits de toutes les classes dans le monde, répertoriés par l’OMS comme médicaments essentiels. De plus, les preuves de l’utilité des glucocorticoïdes inhalés pour réduire les exacerbations virales de l’asthme sont connues depuis de nombreuses décennies,

tandis que le budésonide inhalé a montré un effet sur la réduction de la réplication du rhinovirus in vitro.

En outre, il a déjà été démontré que la thérapie d’entretien et de soulagement unique réduisait les hospitalisations pour asthme suite à la grippe ou au rhume (souvent un coronavirus);

tandis que des rapports récents sur des asthmatiques infectés par le SRAS-CoV-2 ont montré à plusieurs reprises des effets protecteurs.

Dans l’essai RECOVERY,

L’efficacité de la dexaméthasone pour les maladies graves confirme également nos résultats, alors qu’il est plausible que l’effet immunomodulateur des glucocorticoïdes inhalés puisse également s’appliquer à toute future épidémie virale, mais cela nécessite une évaluation plus approfondie.

Nous avons constaté que le budésonide inhalé présentait également un bénéfice dans les critères de jugement secondaires, avec une résolution plus rapide des symptômes chez les patients traités par budésonide, soit mesurée à l’aide d’un auto-rapport de récupération des symptômes, soit définie comme la normalisation des scores de symptômes collectés prospectivement mesurés à l’aide du FLUPro

ou la CCQ.

Il y avait une population significativement plus grande de participants assignés au hasard au budésonide qui étaient indemnes de symptômes à 14 jours par rapport aux participants assignés au hasard aux soins habituels. La résolution des symptômes mesurée à l’aide de la récupération des symptômes autodéclarée, FLUPro et CCQ ont montré des symptômes persistants au jour 28 chez les participants du bras de soins habituels par rapport au budésonide. Face à la nature évolutive de la chronicité des symptômes après le COVID-19, notre découverte d’un impact sur les symptômes signalés et mesurés par les patients est importante.

Au Royaume-Uni, jusqu’à 20% des patients

signaler des symptômes persistants 5 semaines après le COVID-19. Nos résultats suggèrent donc également qu’une intervention avec un glucocorticoïde inhalé pourrait avoir un effet sur le taux des symptômes persistants à long terme dans COVID-19 (COVID long); et devrait être étudiée plus avant compte tenu de l’impact considérable à long terme sur la santé et l’économie du COVID à long terme. Il existe plusieurs études en ouvert actuellement ouvertes au recrutement examinant le rôle du budésonide inhalé dans l’infection au COVID-19 (ISRCTN86534580, NCT04355637 , NCT04331054 ) et d’autres examinant le rôle du ciclésonide inhalé ( NCT04330586 , NCT04377711 , NCT043564 , NCT043564 , NCT043841364 ) la question de savoir si ces études montrent également un effet sur le COVID à long terme sera importante.

L’effet positif sur la température lorsqu’il est utilisé pour traiter le COVID-19 précoce est une preuve supplémentaire que le budésonide inhalé modifie le processus de la maladie. Il a été démontré à plusieurs reprises que la fièvre était un marqueur de mauvais pronostic dans le COVID-19 sévère

et nos découvertes selon lesquelles le budésonide réduit considérablement ce phénomène par des mesures cliniques et par une utilisation antipyrétique comme substitut confirme que cette thérapie est susceptible d’être un traitement efficace contre le COVID-19.

Notre étude a examiné l’effet sur les titres viraux en tant que résultat secondaire et n’a montré aucune différence entre les groupes d’intervention. Nous n’avons pas été en mesure de démontrer une différence mécaniste significative dans la réduction de la charge virale entre le budésonide et les soins habituels, selon les données in vitro précédentes.

Notre étude a renvoyé des copies virales inférieures (mesurées par le seuil de cycle) par rapport à d’autres études,

mais cela est attendu compte tenu du fait que les écouvillons ont été auto-prélevés, où nous nous attendons à ce que le rendement viral soit plus faible. De plus, la sensibilité du test pour la détection du SRAS-CoV-2 est reconnue comme variable

et d’autres comparaisons tenant compte de la décomposition naturelle du virus dans le nasopharynx pour comparer avec une intervention sont justifiées.

La conception de notre étude impliquait une randomisation à domicile, avec des visites à domicile pour les évaluations de l’étude et un contact quotidien jusqu’à la résolution des symptômes par l’équipe de l’étude, ce qui a limité les abandons des participants et amélioré la réalisation des journaux des symptômes. Cependant, il y a des limites à notre étude. Premièrement, il s’agissait d’une étude ouverte, réalisée par opportunité, dans laquelle un groupe contrôlé par placebo n’était pas pratique au moment du début de l’étude. Par rapport aux essais cliniques randomisés attendus évaluant l’efficacité des glucocorticoïdes inhalés (décrits ci-dessus), tous sont en ouvert et non contrôlés par placebo, à l’exception d’un ( NCT04377711), et donc cohérente avec la conception de notre étude. Bien que l’introduction d’un biais suscite des inquiétudes, le degré attendu de biais réel dans une étude en ouvert pour une nouvelle maladie est inconnu. Deuxièmement, l’étude a été arrêtée prématurément en raison de l’impact des mesures nationales de lutte contre la pandémie, avec un deuxième verrouillage national et des règles nationales de hiérarchisation des essais de recherche clinique au Royaume-Uni, qui ont empêché le recrutement en dehors de la région locale. Troisièmement, notre étude n’a pas atteint la taille de l’échantillon. Nos calculs de puissance ont été effectués à partir des meilleures prévisions disponibles au début de 2020. La conception des essais cliniques randomisés thérapeutiques et les calculs de la taille des échantillons sont souvent dictés par des hypothèses statistiques avec des estimations des effets du traitement basées sur les preuves des meilleurs soins disponibles. Cependant, dans la conception d’un essai pour une nouvelle maladie, sans traitement efficace connu, les hypothèses statistiques sont donc arbitraires. Nous avons constaté que la taille de l’effet du traitement au budésonide était plus grande que prévu; et des simulations statistiques indépendantes ont conclu que la taille de l’échantillon final et l’effet du traitement avaient un pouvoir de 99% pour rejeter l’hypothèse nulle. En plus de cette conclusion, les simulations stochastiques post-hoc ont également fourni des estimations selon lesquelles l’ampleur de l’effet pouvait être interprétée comme réelle; tandis que la concordance positive de la température et des symptômes en tant que résultats secondaires nous donne confiance dans nos résultats. Ces aspects étaient des aspects cruciaux pour évaluer la validité de l’étude. Nos critères d’inclusion étaient très généraux et notre population d’étude est jeune, avec moins de comorbidités que les groupes de patients connus pour avoir une mortalité accrue. Nous avons constaté que la taille de l’effet du traitement au budésonide était plus grande que prévu; et des simulations statistiques indépendantes ont conclu que la taille de l’échantillon final et l’effet du traitement avaient un pouvoir de 99% pour rejeter l’hypothèse nulle. En plus de cette conclusion, les simulations stochastiques post-hoc ont également fourni des estimations selon lesquelles l’ampleur de l’effet pouvait être interprétée comme réelle; tandis que la concordance positive de la température et des symptômes en tant que résultats secondaires nous donne confiance dans nos résultats. Ces aspects étaient des aspects cruciaux pour évaluer la validité de l’étude. Nos critères d’inclusion étaient très généraux et notre population d’étude est jeune, avec moins de comorbidités que les groupes de patients connus pour avoir une mortalité accrue. Nous avons constaté que la taille de l’effet du traitement au budésonide était plus grande que prévu; et des simulations statistiques indépendantes ont conclu que la taille de l’échantillon final et l’effet du traitement avaient un pouvoir de 99% pour rejeter l’hypothèse nulle. En plus de cette conclusion, les simulations stochastiques post-hoc ont également fourni des estimations selon lesquelles l’ampleur de l’effet pouvait être interprétée comme réelle; tandis que la concordance positive de la température et des symptômes en tant que résultats secondaires nous donne confiance dans nos résultats. Ces aspects étaient des aspects cruciaux pour évaluer la validité de l’étude. Nos critères d’inclusion étaient très généraux et notre population d’étude est jeune, avec moins de comorbidités que les groupes de patients connus pour avoir une mortalité accrue. et des simulations statistiques indépendantes ont conclu que la taille de l’échantillon final et l’effet du traitement avaient un pouvoir de 99% pour rejeter l’hypothèse nulle. En plus de cette conclusion, les simulations stochastiques post-hoc ont également fourni des estimations selon lesquelles l’ampleur de l’effet pouvait être interprétée comme réelle; tandis que la concordance positive de la température et des symptômes en tant que résultats secondaires nous donne confiance dans nos résultats. Ces aspects étaient des aspects cruciaux pour évaluer la validité de l’étude. Nos critères d’inclusion étaient très généraux et notre population d’étude est jeune, avec moins de comorbidités que les groupes de patients connus pour avoir une mortalité accrue. et des simulations statistiques indépendantes ont conclu que la taille de l’échantillon final et l’effet du traitement avaient un pouvoir de 99% pour rejeter l’hypothèse nulle. En plus de cette conclusion, les simulations stochastiques post-hoc ont également fourni des estimations selon lesquelles l’ampleur de l’effet pouvait être interprétée comme réelle; tandis que la concordance positive de la température et des symptômes en tant que résultats secondaires nous donne confiance dans nos résultats. Ces aspects étaient des aspects cruciaux pour évaluer la validité de l’étude. Nos critères d’inclusion étaient très généraux et notre population d’étude est jeune, avec moins de comorbidités que les groupes de patients connus pour avoir une mortalité accrue. tandis que la concordance positive de la température et des symptômes en tant que résultats secondaires nous donne confiance dans nos résultats. Ces aspects étaient des aspects cruciaux pour évaluer la validité de l’étude. Nos critères d’inclusion étaient très généraux et notre population d’étude est jeune, avec moins de comorbidités que les groupes de patients connus pour avoir une mortalité accrue. tandis que la concordance positive de la température et des symptômes en tant que résultats secondaires nous donne confiance dans nos résultats. Ces aspects étaient des aspects cruciaux pour évaluer la validité de l’étude. Nos critères d’inclusion étaient très généraux et notre population d’étude est jeune, avec moins de comorbidités que les groupes de patients connus pour avoir une mortalité accrue.

Cependant, comme discuté précédemment, notre population reflète la population mondiale générale, dans laquelle nous avons trouvé un risque de dommage d’un sur sept du COVID-19, mais avec des effets secondaires mineurs auto-limitants du budésonide inhalé. Enfin, arrêter une étude prématurément est inhabituel et constitue une décision qui n’est pas prise sans une diligence raisonnable.

Cependant, nous nous sommes assurés qu’une analyse a priori des décisions d’arrêt était effectuée par une équipe statistique indépendante pour une rigueur statistique.

En conclusion, le budésonide, un glucocorticoïde inhalé, semble être un traitement efficace pour l’infection précoce au COVID-19, qui pourrait être applicable aux systèmes de santé mondiaux. Nos résultats nécessitent une validation et une diffusion urgentes, en particulier dans le cadre d’un traitement administré précocement, largement disponible et relativement sûr.
Contributeurs
MB, SR, PJB, DVN et REKR ont contribué à la recherche documentaire, à la conception de l’étude, à l’interprétation des données et à la révision critique des travaux. SR, DVN, BL, MM, HJ, CM, KK, RF, IB, VG, SB, CB, REKR et MB ont contribué au recrutement des participants. SR, BL, HJ, CM, KK et MM ont effectué toutes les évaluations de l’étude, les visites d’étude et la saisie des données. MM, PCM, LED, JLS, PJB, JLC et JRB ont soutenu les évaluations de laboratoire et la RT-PCR. AH a fait la randomisation par blocs. TB et SP étaient les statisticiens indépendants et ont analysé toutes les données. DVN et NTF ont fourni un soutien statistique supplémentaire. TB, SP, DBN, NF, SR et MB ont accédé aux données et les ont vérifiées. Tous les auteurs ont contribué à la rédaction de l’article et ont approuvé sa soumission. MB était responsable de la décision de soumettre l’article.

Partage de données

Des données de participant individuelles dépersonnalisées et un dictionnaire de données définissant chaque champ de l’ensemble peuvent être mis à la disposition d’autres personnes sur approbation d’une demande écrite adressée à l’auteur correspondant. La demande sera évaluée par un comité formé d’un sous-ensemble de co-auteurs pour déterminer la valeur de la recherche. Un accord de partage de données sera nécessaire.

Déclaration d’intérêts

SR rend compte des subventions et du soutien non financier du Centre de recherche biomédicale du NIHR, pendant la conduite de l’étude; et le soutien non financier d’AstraZeneca, les frais personnels du programme de formation à la recherche du gouvernement australien, en dehors des travaux soumis. HJ rapporte les frais personnels d’AstraZeneca, en dehors du travail soumis. CB rapporte des subventions du NIHR, de Roche Molecular Diagnostics, de Janssen Pharmaceuticals et du NIHR pour la recherche liée aux diagnostics et aux infections. CB a reçu des honoraires personnels de Pfizer, Roche Diagnostics et Janssen Pharmaceuticals, en dehors des travaux soumis. LED rapporte des subventions d’AstraZeneca et de Boehringer Ingelheim, en dehors des travaux soumis. SP rapporte les frais personnels d’AstraZeneca, en dehors du travail soumis. Le CT déclare les honoraires personnels d’AstraZeneca, en dehors des travaux soumis. PJB rapporte les subventions et les honoraires personnels d’AstraZeneca et Boehringer Ingelheim, et les honoraires personnels de Teva et Covis, pendant la conduite de l’étude. REKR rapporte les subventions d’AstraZeneca et les honoraires personnels de Boehringer Ingelheim, Chiesi UK et GlaxoSmithKline, pendant la conduite de l’étude. MB rapporte les subventions d’AstraZeneca, les honoraires personnels d’AstraZeneca, Chiesi, GlaxoSmithKline et le conseiller scientifique d’Albus Health et de ProAxsis en dehors des travaux soumis. DVNJr, BL, MM, CM, KK, RF, IB, VG, SB, JLC, AH, PCM, JLS, JRB et NTF ne déclarent aucun intérêt concurrent. pendant la conduite de l’étude. MB rapporte les subventions d’AstraZeneca, les honoraires personnels d’AstraZeneca, Chiesi, GlaxoSmithKline et le conseiller scientifique d’Albus Health et de ProAxsis en dehors des travaux soumis. DVNJr, BL, MM, CM, KK, RF, IB, VG, SB, JLC, AH, PCM, JLS, JRB et NTF ne déclarent aucun intérêt concurrent. pendant la conduite de l’étude. MB rapporte les subventions d’AstraZeneca, les honoraires personnels d’AstraZeneca, Chiesi, GlaxoSmithKline et le conseiller scientifique d’Albus Health et de ProAxsis en dehors des travaux soumis. DVNJr, BL, MM, CM, KK, RF, IB, VG, SB, JLC, AH, PCM, JLS, JRB et NTF ne déclarent aucun intérêt concurrent.
Voir dans l’article 

Tyson JE


et coll.

The Lancet Respiratory Medicine

9 avril 2021