Alors que d’aucuns nous présentent les études randomisées multicentriques en double aveugle comme le summum de la preuve en médecine, cet article nous donne quelques astuces utilisées très régulièrement par certains chercheurs malhonnêtes, adeptes de ce type d’essai afin de tromper les patients ainsi que la recherche médicale pour le plus grand bénéfice de Big Pharma. Bravo au Docteur Amine Umlil pour ces clarifications nécessaires à la compréhension de la polémique autour de l’IHU de Marseille et sa bithérapie.

Le 7 juin 2020, le journal LE POINT publie une réflexion proposée sous le titre « TRIBUNE. Ce qui est refusé au professeur Didier Raoult est permis à d’autres ».

Dans la continuité de cette réflexion, il y a lieu de rappeler quelques astuces, tirées de la pratique, qui ont été utilisées dans le but de présenter un « nouveau » médicament comme une « innovation » thérapeutique, alors même que ce produit n’apporte rien de plus par rapport à ce qui existe déjà sur le marché : aucune amélioration du service médical rendu (ASMR). Ces astuces sont repérables avant le début d’un essai clinique (chez l’Homme), pendant cet essai, et après cet essai. Ces exemples, ci-dessous proposés, ne sont pas exhaustifs : ce sont simplement quelques indices qui pourraient permettre au public d’appréhender davantage le domaine complexe du médicament et de son évaluation. Comme à l’accoutumée, notre démarche s’inscrit dans un cadre pédagogique poursuivant un objectif d’information et de formation destinées notamment au public.

Évaluation d’un nouveau médicament : une hiérarchie dans les niveaux de preuve en médecine

À l’image de la hiérarchie des normes en droit, il existe une hiérarchie des niveaux de preuve en médecine (médecine fondée sur les preuves). Depuis la nouvelle maladie (Covid-19) liée au nouveau coronavirus (SARS-CoV-2), qui a notamment opposé les pro-hydroxychloroquine aux anti-hydroxychloroquine, le public a découvert l’existence de l’essai comparatif randomisé en double aveugle. Cet essai occupe le sommet de cette hiérarchie des niveaux de preuve : il est situé juste en-dessous des méta-analyses (des synthèses méthodiques) ; et il surplombe les autres niveaux de preuve tels que les études de cohortes, les études cas-témoins, les enquêtes transversales, les études de cas. Comparatif, car il compare le nouveau produit que l’on teste par rapport au placebo (un produit ne contenant aucun médicament) ; et par rapport à un médicament de référence (si ce dernier existe). Randomisé, cela signifie que les individus, inclus dans l’essai, sont répartis au hasard dans ces deux ou trois groupes (bras) : bras nouveau produit testé, bras placebo, bras médicament de référence. En double aveugle, c’est-à-dire que ni l’évaluateur ni les sujets inclus dans l’essai ne connaissent la nature du produit dispensé dans ces trois bras de l’essai. En principe, ce type d’essai fournit des résultats solides. Mais, parfois, ces résultats sont discutables. Parfois, une étude de cohorte bien menée est préférable à un essai comparatif randomisé en double aveugle effectué de façon inappropriée. Il y a donc lieu de ne pas prendre de haut ces autres niveaux de preuve mis à la disposition de la médecine.

Essai comparatif randomisé en double aveugle : quelques inconvénients et biais cachés

Même l’essai situé au sommet de la pyramide des niveaux de preuve peut présenter quelques inconvénients et des biais cachés. Par exemple, son coût peut être élevé, ce qui limite sérieusement les entités qui sont capables de financer de telles recherches. Il peut aussi nécessiter beaucoup de temps. Par ailleurs, d’autres limites peuvent concerner la taille de l’échantillon, la durée de l’essai, les critères de jugement choisis (des critères simplement intermédiaires au lieu de choisir un effet clinique sur la mortalité et la morbidité (complications liées à la maladie) plus pertinent), la répartition des individus entre les groupes qui peut être réalisée de façon inadéquate, l’exclusion de certains sujets qui remplissent pourtant les critères d’inclusion, le non-respect du double aveugle (connaissance par l’évaluateur de l’appartenance de tel individu à tel bras de l’essai), etc. Quelques exemples supplémentaires permettent de nourrir la réflexion.

Quelques exemples supplémentaires

Le nouveau produit, que l’on souhaite tester, a une structure chimique qui laisse présumer la survenue d’un effet indésirable lors de l’exposition du patient au soleil. L’essai pourrait alors être conduit en période hivernale ou dans un coin du monde moins ensoleillé, ce qui pourrait limiter le risque de cet effet indésirable.
Un médicament de référence existe, mais l’essai ne prévoit pas de comparer le nouveau produit testé avec ce médicament de référence : le nouveau produit n’est comparé qu’au placebo. Et si l’essai prévoit cette comparaison avec le médicament de référence, ce dernier est utilisé à une dose inférieure à celle recommandée : ce qui permet de minimiser l’efficacité du médicament de référence par rapport à celle du nouveau produit testé.
Dans le cas où les groupes ne sont pas comparables, et si les différences sont en faveur du nouveau produit testé, l’ajustement nécessaire n’est pas réalisé.
Les sujets sortis de l’essai, les perdus de vue, les non-répondeurs, les effets indésirables graves, les décès, etc. ne sont pas clairement indiqués.
Les intervalles de confiance, cette fourchette des valeurs qui encadre la valeur moyenne, ainsi que les données brutes, individuelles, ne sont pas accessibles.
Les éléments du protocole de l’essai, qui sont obligatoirement définis et fixés avant le début de cet essai, sont finalement modifiés en cours d’essai : la durée de l’essai est raccourcie ou allongée ; l’analyse est effectuée sur un objectif secondaire avant sa réalisation sur l’objectif principal ; la méthode statistique initialement choisie est rectifiée ; etc.
Si les résultats, portant sur l’objectif principal de l’essai, ne sont pas probants (ne sont pas ceux espérés), l’ordinateur devient un allié : il peut aider à identifier un sous-groupe d’individus chez lequel le nouveau produit testé pourrait avoir un certain intérêt. Et au lieu de refaire un nouvel essai de façon rigoureuse pour tester cette hypothèse, la conclusion est directement rendue en faveur du nouveau produit. L’hypothèse devient une affirmation sans avoir effectué un nouvel essai rigoureux.
Les résultats défavorables au nouveau produit ne sont pas publiés.
Les résultats d’autres études pilotes sont inclus dans l’essai : l’illusion dessine alors un essai qui a été mené sur un grand nombre de sujets.

Certains seraient devenus des vendeurs d’émotions autant que de médicaments

Après les essais cliniques, effectués dans un cadre défini par la loi (au sens large), le nouveau produit peut obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) et être admis au remboursement ; même s’il n’apporte aucune amélioration du service médical rendu (ASMR). Sa promotion peut donc se faire, se poursuivre, selon plusieurs moyens.
L’impact visuel du message est bien préparé par des graphistes. Des brochures colorées n’indiquent ni la signification des axes (abscisses, ordonnées) des graphiques, ni les échelles (linéaire ou logarithmique). Les données de pharmacovigilance (effets indésirables) nationale et internationale ne sont pas clairement précisées à l’interlocuteur. Le discours, centré principalement sur l’efficacité prétendue du nouveau produit, use d’un vocabulaire élogieux du style « le nouveau produit est meilleur que le médicament de référence » alors même que ce nouveau produit n’a été comparé qu’au placebo ; ou alors au médicament de référence administré à une dose inférieure à la dose recommandée. Quelques célébrités médicales, pharmaceutiques, politiques, etc. sont utiles à la promotion de ce nouveau produit. Un communiqué de presse signé par plusieurs personnalités, appartenant éventuellement à telle ou telle société savante ou association de patients voire à des syndicats, aide à la diffusion du bruit commercial. À l’hôpital, des échantillons de ce nouveau produit sont proposés au prescripteur, et parfois même sans en informer le pharmacien. Une rencontre avec des responsables politiques peut accélérer l’affaire. Par exemple, l’expérience montre qu’un ministre de la santé a pu annoncer l’inscription au remboursement d’un nouveau produit avant même que l’autorité ad hoc n’ait rendu son avis sur le rapport bénéfice/risque de ce nouveau produit. La peur, même non fondée, de telle ou telle maladie serait devenue un argument de vente. L’émotion aurait été placée au sommet des pyramides concernant aussi bien la hiérarchie des normes en droit que celle relative aux niveaux de preuve en médecine. Certains seraient devenus des vendeurs d’émotions autant que de médicaments.

Des astuces identifiées avant le début des essais

La part d’argent investie dans le marketing semble supérieure à celle consacrée à la recherche. Alors, si la recherche est en manque d’inspiration, qu’elle éprouve quelques difficultés à trouver une nouvelle et vraie molécule prometteuse qui peut révolutionner le sort d’une maladie, l’imagination n’a point de limites.
Un premier exemple
Citons un premier exemple. Pour suppléer à cette carence de la recherche, certains n’auraient pas hésité à ouvrir le tiroir, celui de la bibliothèque des molécules identifiées et stockées ; et d’en ressortir une vieille substance qui n’a jamais été commercialisée. Celle-ci avait une activité anti-inflammatoire comparable à celle des autres médicaments anti-inflammatoires qui, eux, étaient déjà commercialisés.
Pour présenter cette nouvelle molécule comme une innovation, l’astuce a été de proposer un mécanisme d’action séduisant : une façon d’agir de cette molécule qui la distingue des autres anti-inflammatoires. Cette astuce était la suivante : cette molécule agit de façon sélective sur un récepteur bien particulier, tout en épargnant les autres récepteurs, ce qui la distingue des anti-inflammatoires classiques déjà commercialisés. Ce mécanisme d’action original est réel en théorie ; il tient sur le plan intellectuel et se vérifie au niveau expérimental (sur une paillasse, dans une éprouvette, etc.).
Dès cet instant, un argument de vente jaillit : eu égard à cette sélectivité d’action in vitro vis-à-vis de ce seul récepteur, cette nouvelle molécule n’était pas censée provoquer les graves effets indésirables digestifs connus sous les autres anti-inflammatoires tels que les hémorragies et les perforations digestives. Les prescripteurs n’avaient donc plus besoin d’associer un protecteur gastrique (de l’estomac) pour prévenir ces effets néfastes, ce qui permet à la collectivité (sécurité sociale notamment) de faire des économies. Ces dépenses évitées ont justifié alors la vente de ce « nouveau » anti-inflammatoire à un prix supérieur à celui des anti-inflammatoires classiques. Tout ce raisonnement est vrai, en théorie, au niveau expérimental. Mais, une vérité expérimentale ne se vérifie pas toujours chez les patients.
En pratique clinique, chez les patients, dans la vraie vie, lorsque ce « nouveau » anti-inflammatoire a été prescrit selon les modalités ci-dessus précisées, lorsqu’il a été introduit dans le corps humain, ladite sélectivité d’action ne s’est pas vérifiée : elle n’a été finalement que relative, son caractère absolu s’est évaporé ; les hémorragies et perforations digestives ont été constatées ; les médecins ont dû finalement associer un protecteur gastrique ; le coût s’est envolé ; de nouveaux effets indésirables graves ont été découverts (cardiaques) ; des plaintes ont été déposées par les victimes ou par les familles des patients décédés ; le médicament fut finalement retiré du marché mondial.
Un deuxième exemple
Un deuxième exemple livre une autre astuce. Il y a quelques années, un médicament utile est commercialisé. Mais, au bout d’un certain temps, son brevet arrive à son terme : il tombe dans le domaine public. Il est donc menacé par l’arrivée des médicaments génériques. Que faire pour garder une part du marché ? L’idée est ingénieuse. Ce médicament est, en réalité, un produit racémique ; c’est-à-dire qu’il est composé de deux substances jumelles (images en miroir) : la substance Lévogyre et la substance Dextrogyre. Or, en réalité, ce médicament racémique ne doit son activité (rapport bénéfice/risque) qu’à la seule substance Lévogyre ; l’autre substance (Dextrogyre), elle, est sans intérêt. Alors, il suffit d’extraire et de commercialiser cette substance Lévogyre, la seule active, sous un nouveau nom commercial, en la présentant comme une « innovation » thérapeutique. La part du marché convoitée est préservée ; et le générique est concurrencé.
Pour une évaluation correcte d’un « nouveau » produit
Cette liste n’est pas exhaustive. D’autres astuces existent. Leur compréhension est plus délicate, car elle requiert notamment quelques notions techniques complexes qui sont enseignées en particulier dans le domaine des statistiques appliquées à la médecine. Mais, globalement, la liste proposée ici pourrait suffire à sensibiliser nos lecteurs à ces autres facettes qui concernent le riche et complexe domaine du médicament et de son évaluation. Certains professionnels de santé ont suivi des formations spécifiques qui leur permettent de repérer ces manœuvres. L’analyse du dossier d’un médicament nécessite un temps non négligeable, qui n’est pas toujours pris pour évaluer correctement l’intérêt d’un « nouveau » produit.
En conclusion, une « nouveauté » médicamenteuse n’est pas, nécessairement et systématiquement, une « innovation » thérapeutique.

Docteur Amine Umlil

20 juin 2020