John Ioannidis : quelles leçons tirer de 2 années de crise sanitaire Covid-19 ?

Récemment, j’ai eu le plaisir de discuter de la pandémie avec le Dr John PA Ioannidis.

Le Dr Ioannidis est professeur de médecine à l’université de Stanford. Il est l’auteur de plus de 1000 articles évalués par des pairs et figure régulièrement sur les listes des scientifiques les plus cités.

Auparavant, je me suis entretenu avec John dans une série d’interviews : 2 octobre 2020 – Session plénière ; février 2021 – Session plénière ; 9 décembre 2021 – Interview sur Youtube.

Aujourd’hui, à la mi-2022, comment le professeur Ioannidis fait-il le point sur la situation actuelle ?

-Vinay Prasad, MD MPH

VP : Nous entrons maintenant dans la troisième année de la pandémie, et quelques questions politiques demeurent. Il semble que le vaccin, tout en conservant des avantages contre les maladies graves et les hospitalisations, a prouvé qu’il était incapable de supprimer les infections plus légères. Il semble incapable d’arrêter la transmission. Partagez-vous ce constat ? L’avez-vous trouvé surprenant ? Ou aurait-elle pu être prédite avec ce que nous savons du coronavirus ?

JPAI : Le mécanisme d’action des vaccins contre le SRAS-CoV-2 laissait penser dès le départ qu’ils ne seraient probablement pas très efficaces pour stopper la transmission. Le développement rapide de vaccins apparemment très efficaces pour diminuer le risque de maladie grave est une réussite étonnante et cela aurait pu être une merveilleuse occasion de montrer le pouvoir de la science et de renforcer la confiance dans la santé publique qui avait souffert au fil des ans des attaques du mouvement anti-vax.

Malheureusement, cette opportunité a été perdue, en grande partie en essayant de pousser un récit gonflé selon lequel les vaccins COVID-19 sont parfaits, la balle d’argent idéale pour mettre fin aux vagues épidémiques, et n’ayant aucun effet secondaire du tout.

En décembre 2020, j’ai écrit un article dans lequel, sur la base d’une modélisation mathématique, j’ai montré qu’une fois que les gens commenceraient à augmenter à nouveau leur exposition, les vaccins ayant une efficacité modeste pour stopper la transmission perdraient probablement même toute leur efficacité pour ce résultat. medRxiv a refusé de publier mon article en tant que préimpression en prétendant qu’il traitait d’une question sensible de santé publique. arXiv a également refusé de publier mon article en tant que préimpression, le message que j’ai reçu était stupéfiant : « Nos modérateurs ont déterminé que votre soumission ne présente pas un intérêt suffisant pour être incluse dans arXiv. Les modérateurs ont rejeté votre soumission après examen, ayant déterminé que votre article ne contient pas suffisamment de recherche scientifique originale ou substantielle. »

J’ai envoyé un appel et la réponse a été encore plus étonnante : arXiv, un serveur de préimpression, a proposé de publier mon article en tant que préimpression seulement APRÈS qu’il ait été publié par une revue conventionnelle évaluée par des pairs ! J’ai soumis l’article à SSRN et il a été publié dans npj Vaccines, la revue sur les vaccins de Nature, plusieurs mois plus tard.

À cette époque, de nombreuses autorités de santé publique dans de nombreux pays étaient tombées tête baissée dans le piège consistant à croire que les personnes vaccinées ne transmettraient pas le virus et que les vaccins suffisaient à eux seuls à stopper les vagues épidémiques. Les conséquences ont été graves. Dans la plupart des pays développés, malgré la vaccination en 2021, la surmortalité était plus élevée en 2021 qu’en 2020.

VP : Ce fait a-t-il des implications pour les mandats ? Une condition préalable à un mandat dans mon esprit est qu’il confère un avantage à un tiers, ce n’est plus le cas, ergo le mandat devrait tomber. Quelles sont vos réflexions ?

JPAI : L’argument selon lequel les vaccins peuvent stopper les vagues épidémiques était une pièce maîtresse de la poussée en faveur de mandats agressifs de toutes sortes qui auraient été inimaginables auparavant. Cela a eu pour effet de porter un coup superposé à la santé publique et à sa crédibilité, de perturber la cohésion sociale et de marginaliser de nombreuses personnes vulnérables. Les mandats ont peut-être permis d’augmenter modestement le taux d’utilisation dans certaines circonstances, mais ils ont nui aux efforts de santé publique dans une perspective plus large et pourraient laisser un héritage désagréable derrière eux.

VP : Comme nous sommes passés de la vaccination des adultes à celle des enfants, les données probantes sont rares. Nous vaccinons les enfants âgés de 6 mois à 4 ans avec un vaccin ciblant la souche originale de Wuhan. Les preuves disponibles montrent simplement une production de titres d’anticorps non inférieure. Aurions-nous pu recueillir de meilleures preuves ? En l’absence de meilleures preuves, cela devrait-il être obligatoire ?

JPAI : Je dois faire référence à un article que j’ai publié il y a 9 mois sur la vaccination des enfants. Les principales considérations restent les mêmes et les preuves qui se sont accumulées depuis sont utiles et largement rassurantes, mais pas concluantes. Je suis très sensible à la santé des enfants et je souhaite que nous puissions prendre les meilleures décisions, même si une vie de plus peut être sauvée.

Cependant, nous devons également reconnaître que les avantages et les risques chez les enfants sont très faibles et qu’ils sont donc probablement au-delà de la capacité de résolution totale du microscope épidémiologique. J’aurais espéré que des essais randomisés de plus grande envergure soient réalisés, avec un suivi à plus long terme, y compris une surveillance active des événements indésirables potentiels.

Néanmoins, il faut reconnaître que les taux d’événements chez les enfants sont probablement extrêmement faibles et qu’une incertitude résiduelle subsisterait même avec des essais beaucoup plus importants. Cela signifie que l’on peut être rassuré par le fait que nous n’avons pas vu de problèmes majeurs fréquents avec ces vaccins chez les enfants et que nous avons également vu certaines données d’efficacité de substitution favorables. Nous pouvons présenter les données disponibles et les estimations approximatives du risque de toxicité potentielle aux parents, qui peuvent alors décider – mais sans imposer de mandat.

Bien sûr, nous devrions aussi dire aux parents quelles sont les recommandations officielles, mais le problème est que souvent les recommandations officielles diffèrent dans des pays comme les États-Unis, la Suède et la Finlande.

VP : Le MIS-C semble être tombé chez les enfants indépendamment de la vaccination, en raison de la souche dominante. Êtes-vous d’accord ? Est-ce surprenant ?

JPAI : Les données sur le Mis-C restent confuses pour moi. Ces données sont collectées à l’aide de modèles très faibles, et il est probable qu’elles dépendent de l’intensité de la vérification et du biais de diagnostic. Il existe de grandes différences entre les pays, même entre les pays hautement développés, par exemple les États-Unis et l’Allemagne.

Il existe également de grandes différences dans le temps, comme vous le dites. Je ne suis pas sûr de la part de biais et de la part de biologie véritable. En tant que chercheur en matière de biais, j’ai tendance à croire que certains des taux élevés rapportés peuvent être biaisés. Cependant, une vaccination et une infection antérieures peuvent également être des facteurs déterminants dans la baisse des taux. Je peux très bien me tromper.

VP : L’Australie semble être au milieu d’une augmentation des cas et des décès. Cela se reflète-t-il sur leurs choix politiques ? En particulier le confinement ?

JPAI : L’Australie est un cas délicat à bien des égards. Le calcul du critère final de la pandémie, l’excès de décès, est sujet à une variabilité substantielle en fonction de la façon dont les niveaux de mortalité pré-pandémique sont modélisés, afin d’extrapoler les attentes de décès au cours de 2020-2022.

L’Australie a connu une mauvaise année (2019) juste avant les années de pandémie. Selon l’OMS et selon les calculs que j’ai publiés avec Michael Levitt et Francesco Zonta, au cours des années 2020-2021, l’Australie a connu un déficit substantiel de décès, tandis que selon les calculs de l’Economist, le déficit de décès a été plus faible (voire inexistant) au cours de ces deux années.

Puis 2022 a vu une forte augmentation des décès et, si vous prenez Economist, l’Australie a >15 000 décès excédentaires à la mi-juillet 2022 et en forte augmentation. Si cette trajectoire se poursuit, elle pourrait bientôt rattraper la plupart des pays d’Europe occidentale, surtout si l’on tient compte du fait que l’Australie compte une plus faible proportion de personnes âgées (16 % de plus de 65 ans, contre 22-23 % en Allemagne et en Italie).

Donc, quoi qu’ils aient fait ou quoi que le virus ait fait, cela a retardé les vagues épidémiques massives et donné plus de temps pour la vaccination. Mais lorsque les vagues ont frappé, pratiquement tout le monde était (ou sera) infecté. N’oublions pas que lors des pandémies passées, les différentes régions du monde ont probablement été touchées de manière 50 fois plus ou moins importante (bien que notre documentation soit beaucoup plus fragmentaire). Il serait superflu de dire que nous savons beaucoup de choses sur les raisons de cette situation, mais il est clair que les mesures de confinement n’étaient pas à la mode à l’époque.

VP : Le Paxlovid est largement prescrit en Amérique. Les données d’essais contrôlés randomisés qui le soutiennent sont limitées à un essai sur des personnes à haut risque non vaccinées. Pfizer n’a signalé aucune amélioration statistiquement significative dans la cohorte vaccinée dans Epic-SR. Ces preuves sont-elles suffisantes pour l’administration massive d’un antiviral ? Peut-il y avoir des inconvénients ?

JPAI : Je ne suis pas très enthousiaste quant à la force des preuves concernant Paxlovid. D’un autre côté, il est bon de savoir qu’il existe des options. Si ces options fonctionnent, elles peuvent sauver des vies. Je ne suis pas convaincu que le Paxlovid sauvera beaucoup de vies (ou n’en sauvera aucune), même si l’on considère le tableau d’ensemble du monde réel. Il est clair qu’une réévaluation continue et des analyses coûts-avantages minutieuses restent une bonne idée.

VP : Les États-Unis passent à une injection annuelle de COVID-19. Les régulateurs ont décidé que les preuves disponibles seront simplement si le vaccin cible la souche pré-spécifiée. Les fabricants ne seront pas obligés d’effectuer des essais randomisés pour les résultats cliniques. Êtes-vous d’accord avec cette décision ? Quels types d’études pourrions-nous avoir ?

JPAI : Je pense que les organismes publics devraient soutenir la réalisation de grands essais randomisés avec des résultats cliniques concrets pour les questions relatives aux nouveaux calendriers de vaccination. RECOVERY et SOLIDARITY sont de merveilleux exemples de la manière dont on peut mener efficacement de grands essais adaptatifs sur des médicaments et des produits biologiques et obtenir des réponses assez fiables en quelques mois. Je suis pleinement conscient que la masse des preuves randomisées sera axée sur la réponse immunologique (il en a été de même pour la grippe). Mais cela n’empêche pas de mener quelques essais randomisés essentiels avec des résultats cliniques. Nous pourrions être (agréablement ou désagréablement) surpris.

VP : Un certain nombre de municipalités continuent de menacer de rendre obligatoire le port du masque pour les enfants. Comment jugez-vous les preuves en faveur du masquage des enfants ? Étant donné que la prévalence zéro est probablement de 90 % ou plus, cela a-t-il un sens ? Quelles seront les règles d’arrêt ?

JPAI : Je pense que, dans l’ensemble, les masques sont efficaces, même si, dans le monde réel, leur efficacité est souvent considérablement réduite et peut tendre vers zéro. Le bénéfice est probablement proportionnel au risque de maladie grave multiplié par le risque d’exposition. Pour les enfants, le risque de maladie grave est infime, d’autant plus que pratiquement tous les enfants ont déjà été infectés.

Le risque d’exposition peut être important pendant une vague épidémique très active, mais le bénéfice total risque alors d’être extrêmement faible, voire nul. Les gens devraient respirer profondément, être reconnaissants que les enfants soient beaucoup moins susceptibles d’être sérieusement touchés (par rapport à d’autres groupes d’âge), et ne pas s’étrangler les uns les autres sur des débats de masques.

Nous devons mettre un frein à l’excitation, à la panique et à l’esprit de parti, et laisser la place à une certaine normalité dans l’éducation et l’interaction des enfants. Dans la plupart des cas, cela signifie pas de masques pour les enfants.

VP : Pour un adulte vacciné, stimulé et en bonne santé, est-il utile de porter un masque N95 ? Il finira par contracter le COVID-19. Cela vaut-il la peine de le retarder, en supposant que le masque le retarde réellement ?

JPAI : Je pense que nous devrions dire aux gens ce que nous savons sur l’efficacité des masques et en rester là. Il y a de plus en plus un facteur psychologique dans la décision de porter ou non un masque. Mon Dieu, je me sens tellement confus moi-même avec toutes ces politiques contradictoires. Je vais à une réunion scientifique et les masques sont exigés dans les sessions de conférences où les gens sont assis tranquillement à 5 mètres les uns des autres, mais les masques ne sont pas demandés à la réception où chacun a 50 autres personnes dans un rayon de 5 mètres et où personne ne porte de masque.

Dans une institution que j’ai visitée récemment, les masques étaient exigés dans les couloirs du 4ème étage, mais pas dans ceux du 5ème étage, car les 4ème et 5ème étages appartenaient à des départements différents de la même organisation et avaient des politiques différentes. Je m’efforce de mettre de la logique dans tout ce désordre et je n’en trouve pas beaucoup. Nous devons aller de l’avant en respectant les uns et les autres et les faiblesses des autres – afin que les autres puissent également respecter nos propres faiblesses.

VP : Vous avez récemment publié un article sur le COVID long chez les enfants. Comment jugez-vous les preuves disponibles ?

JPAI : Très faibles. Dans certains cas, c’est pire que de ne pas avoir de preuves du tout. Nous avons beaucoup de preuves extrêmement faibles. Plus de détails dans le preprint.

VP : Comment pouvons-nous traiter une entité telle que le COVID long qui, plus nous en parlons dans les reportages, en particulier s’ils sont sensationnels, plus nous pouvons encourager la population à déclarer de tels symptômes. Comment comprendre l’effet nocebo ?

JPAI : Parallèle intéressant. L’effet nocebo pour les médicaments est connu pour être exacerbé par les tempêtes médiatiques, lorsque des effets indésirables spécifiques sont mis en évidence par les médias de masse, alors plus de personnes disent avoir ces effets indésirables. Nous pourrions avoir une situation similaire ici, où les médias s’attardent sur des histoires d’horreur concernant les conséquences à long terme de COVID-19. Cela ne signifie pas que le COVID-19 ne peut pas causer de problèmes à long terme

Il serait superflu de faire une telle affirmation. Mais nous avons besoin d’études très soigneusement menées et bien contrôlées pour déchiffrer la fréquence et la gravité de ces conséquences.

VP : Une étude récente du NIH a examiné quelques centaines de patients atteints de COVID de longue date et les a comparés à des témoins en bonne santé qui n’étaient pas atteints de COVID. Ils ont envoyé une batterie de tests, y compris des tests d’inflammation, des marqueurs hématologiques et immunologiques, des échocardiogrammes et des PFT. Aucune différence n’a été constatée au niveau des marqueurs objectifs. Il y avait une différence dans les distances de marche de 6 minutes. L’étude a été publiée dans la revue Annals of Internal Medicine. Que signifie cette étude pour COVID long ?

JPAI : L’étude est parmi les meilleures – au moins ils ont essayé d’avoir un contrôle décent. Elle montre qu’il existe des symptômes et qu’ils peuvent être fréquents, mais qu’il n’y a pas d’empreinte diagnostique « objective ». Cela peut simplement signifier que la physiopathologie reste insaisissable et que des facteurs psychologiques ne peuvent être exclus.

VP : Les conflits d’intérêts ont-ils été saillants pendant la pandémie ? Un certain nombre de partisans des tests massifs et répétés sont consultants pour des sociétés de tests. Avons-nous besoin d’une loi sur la transparence pour mettre au jour les conflits de la pandémie ?

JPAI : Je serais très favorable à un COVID-19 Sunshine act. Elle devrait inclure d’autres types d’arrangements financiers que ceux qui sont pris en compte dans le cas de Big Pharma dans le Sunshine Act.

Il y avait trop d’acteurs et de parties prenantes puissants qui avaient beaucoup à gagner et beaucoup à perdre. Par exemple, des entreprises comme Netflix, Amazon, Twitter, Meta et les géants des médias (souvent empêtrés dans des relations complexes entre eux) comptaient autant ou plus que Big Pharma dans ces conflits potentiels. Il ne s’agit pas d’une quelconque conspiration, mais simplement du fait que les acteurs puissants ont des tonnes de personnes intelligentes qui travaillent pour eux et que ces personnes intelligentes peuvent trouver des moyens de défendre leurs intérêts puissants.

La science et les scientifiques semblaient de minuscules fourmis dans cette guerre de titans. Parfois, je me sens totalement déprimé par la façon dont les personnes et les entités en conflit ont créé des récits qui les ont montrés comme des héros tandis que d’autres sans conflit ont été dénigrés, simplement parce qu’ils bloquaient le chemin des agendas conflictuels. Avant la pandémie, les personnes et les entités en conflit essayaient de se cacher. Avec la pandémie, ils ont assumé une certaine supériorité morale sur ceux qui n’étaient pas en conflit. Les personnes sans conflits doivent maintenant se cacher. Il sera difficile de regagner le terrain moral perdu.

VP : Les écoles ont été fermées pendant une période disproportionnellement longue, et cela semble de plus en plus être une mauvaise décision. Vous avez toujours été contre la fermeture des écoles depuis le début. Que pensez-vous de cette question aujourd’hui ?

JPAI : La fermeture des écoles était et reste une mauvaise décision. Je crois que très peu de gens ne reconnaîtraient pas que c’était une erreur. Mais je crains toujours que la tentation de fermer à nouveau les écoles ne se manifeste – et ne soit suivie dans certains endroits. La poursuite des fermetures en Chine me rend très inquiet.

VP : Vous avez publié plus de 50 articles d’évaluation par les pairs sur COVID-19. Quelles leçons en avez-vous tirées ? Comment avez-vous réussi à maintenir une productivité aussi extraordinaire ?

JPAI : J’ai fait de mon mieux et j’espère ne pas avoir trop pollué la littérature sur COVID-19. Comme toujours, j’ai essayé d’apprendre en discutant et en travaillant avec des centaines d’excellents collègues. Dans l’ensemble, je me sens humble – aucune humilité n’est suffisante pour exprimer combien de fois nous avons été surpris et combien peu nous savons dans la science en général, et c’est vrai par excellence pour la pandémie COVID-19.

VP : Au début de la pandémie, vous avez été violemment attaqué pour avoir exprimé un point de vue et une intuition politiques différents de ceux des autres. À plusieurs égards, votre thèse centrale était la suivante : dans un effort – bien intentionné – pour contrôler le coronavirus, nous risquons de nous infliger de grands dommages. Cette leçon semble être confirmée par un certain nombre d’événements historiques et récents. Comment jugez-vous votre intuition initiale ?

JPAI : J’aurais aimé me tromper sur ce point. Malheureusement, j’ai bien peur d’avoir eu raison.

Le 17 mars 2020, John a écrit un article dans STAT dans lequel il déplorait le manque de données empiriques sur le coronavirus à l’époque, et mettait en garde contre le fait que dans un effort bien intentionné pour contrôler le virus, nous pourrions nous infliger de grands dommages. Cet article a fait l’objet de critiques, souvent fondées sur une lecture peu charitable, mais il était profondément prémonitoire. John a écrit : « L’un des points essentiels est que nous ne savons pas combien de temps les mesures de distanciation sociale et les verrouillages peuvent être maintenus sans conséquences majeures pour l’économie, la société et la santé mentale. Des évolutions imprévisibles peuvent s’ensuivre, notamment une crise financière, des troubles, des luttes civiles, des guerres et un effondrement du tissu social. »

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